表观遗传学

表观遗传学包括改变基因活性而不改变DNA序列的任何过程，并导致可以传递给子细胞的修饰。已经鉴定了许多类型的表观遗传过程 - 它们包括DNA甲基化，组蛋白结构的改变和小的非编码微小RNA的基因调节。

已经鉴定出许多不同的DNA和组蛋白修饰以确定表观遗传景观。 DNA甲基化主要由DNA甲基转移酶（DNMT）介导，有两种已知类型的DNMT，即DNMT1，其保留细胞复制后预先存在的甲基化模式，和DNMT3A / B，即所谓的“从头”DNMT，其中甲基化以前未甲基化的DNA。组蛋白修饰主要包括乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化。组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰转移酶（HDAC）介导，而组蛋白去甲基化通过两类组蛋白去甲基化酶进行：赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD）家族蛋白（LSD1和LSD2）和含有组蛋白的JmjC结构域。脱甲基酶（JHDM）。此外，参与表观遗传修饰的酶也可以由miRNA控制。例如，miR-34a可以直接抑制SIRT1的活性以调节胆固醇体内平衡。

累积的证据表明，许多基因，疾病和环境物质是表观遗传学图片的一部分。在FDA，科学家正在研究许多通过表观遗传机制起作用的药物。已经研究了抑制DNA甲基化或组蛋白脱乙酰化的药物用于肿瘤抑制基因的再激活和癌细胞生长的抑制。表观遗传抑制剂也可单独使用或与其他治疗剂组合使用。

参考文献：
[1] Bob Weinhold. Environ Health Perspect. 2006 Mar; 114(3): A160–A167.
[2] Xu W, et al. Genet Epigenet. 2016 Sep 25;8:43-51.
[3] Biswas S, et al. Pharmacol Ther. 2017. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.011.
[4] Perri F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Mar;111:166-172.

VZ185

VZ185 是高效,快速,选择性的 BRD7/9 PROTAC 降解剂,DC50 分别为4.5 和 1.8 nM。

• CAS号：2306193-61-1
• 分子式：C₅₃H₆₇FN₈O₈S
• 分子量：995.21
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

BET-BAY 002

BET-BAY 002是BET小分子抑制剂,对多发性骨髓瘤模型有效。

• CAS号：1588521-78-1
• 分子式：C₂₂H₁₈ClN₅O
• 分子量：403.864
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：1.4±0.1 g/cm3
• 沸点：635.7±65.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：338.3±34.3 °C

茶碱甘氨酸钠

茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)甘氨酸钠是一种有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、腺苷受体拮抗剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)激活剂。茶碱甘氨酸钠抑制PDE3活性以松弛气道平滑肌。茶碱甘氨酸钠通过增加IL-10和抑制NF-κB进入细胞核而具有抗炎活性。茶碱和甘氨酸钠诱导细胞凋亡。茶碱甘氨酸钠可用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)研究[1][2][3][4][5]。

• CAS号：8000-10-0
• 分子式：C₉H₁₂N₅NaO₄
• 分子量：277.21200
• 类别：细胞凋亡

• 密度：1.465 g/cm3
• 沸点：454.1ºC at 760 mmHg
• 熔点：272 - 274ºC
• 闪点：228.4ºC

米维布塞

Mivebresib是一种有效且可口服的溴结构域和末端结构域 (BET) 抑制剂。 Mivebresib与 BRD4结合的 Ki 为1.5 nM。

• CAS号：1445993-26-9
• 分子式：C₂₂H₁₉F₂N₃O₄S
• 分子量：459.466
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：1.5±0.1 g/cm3
• 沸点：608.9±65.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：322.0±34.3 °C

HDAC6/8/BRPF1-IN-1

HDAC6/8/BRPF1-IN-1是HDAC6/8和溴代多巴胺和PHD指状蛋白1(BRPF1)的双重抑制剂。HDAC6/8/BRPF1-IN-1对HDAC1、HDAC6和HDAC8具有抑制活性,IC50值分别为797nM、344nM和908nM。HDAC6/8/BRPF1-IN-1对BRPF1具有抑制活性,Kd值为175.2 nM。HDAC6/8/BRPF1-IN-1可用于癌症研究[1]。

• CAS号：2484255-65-2
• 分子式：C₁₈H₁₇N₃O₅S
• 分子量：387.41
• 类别：HDAC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

HDAC-IN-46

HDAC-IN-46(化合物12c)是一种有效的HDAC抑制剂,HDAC1和HDAC6的IC50值分别为0.21μM和0.021μM。HDAC-IN-46上调MDA-MB-231细胞中的p-p38,下调Bcl-xL和细胞周期蛋白D1。HDAC-IN-46诱导显著的G2期阻滞和凋亡。HDAC-IN-46可用于研究三阴性乳腺癌(TNBC)[1]。

• CAS号：2562386-85-8
• 分子式：C₂₂H₃₀N₈O₂
• 分子量：438.53
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Ziftomenib

Ziftomenib是一种具有抗肿瘤活性的menin-MLL相互作用抑制剂(WO2017161028A1,化合物151)[1]。

• CAS号：2134675-36-6
• 分子式：C₃₃H₄₂F₃N₉O₂S₂
• 分子量：717.87
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

BRD6688

BRD6688是一种选择性HDAC2抑制剂。BRD6688增加原代小鼠神经元细胞中的H4K12和H3K9组蛋白乙酰化。在CK-p25小鼠模型中,BRD6688穿过血脑屏障,拯救与p25诱导的神经退行性变相关的记忆缺陷[1]。

• CAS号：1404562-17-9
• 分子式：C₁₆H₁₈N₄O
• 分子量：282.340
• 类别：HDAC

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：528.2±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：273.3±30.1 °C

5-[4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine

GS-829845是Filgotinib(HY-18300)的主要活性代谢产物。GS-829845是JAK1优先抑制剂,但其效力比母体低约10倍,半衰期更长[1][2]。

• CAS号：1257705-09-1
• 分子式：
• 分子量：
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PBIT

PBIT 是一种特异性的 Jumonji/AT 富集互作结构域 1 (JARID1) 抑制剂。PBIT 抑制 JARID1B (KDM5B 或 PLU1) 组蛋白去甲基化酶, IC50 值约为 3 μM。 PBIT 还抑制 JARID1A 和 JARID1C,IC50 分别为 6 和 4.9 μM。

• CAS号：2514-30-9
• 分子式：C₁₄H₁₁NOS
• 分子量：241.31
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：418.2±38.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：206.7±26.8 °C

N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(吗啉甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺

JAK-IN-35 (化合物 TG46) 是一种 JAK2 抑制剂,可用于癌症的研究。

• CAS号：936091-15-5
• 分子式：C₂₆H₃₄N₆O₃S
• 分子量：510.652
• 类别：JAK

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：687.5±65.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：369.6±34.3 °C

GNA002

GNA002 是一种有效,选择性的 EZH2 抑制剂,对 EZH2 的 IC50 为1.1 μM。GNA002 可以与 EZH2 的特定半胱氨酸残基共价结合,通过控制 E3 连接酶 (CHIP) 的蛋白质量引起 EZH2 泛素化和降解。

• CAS号：1385035-79-9
• 分子式：C₄₂H₅₅NO₈
• 分子量：701.89
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

E3 Ligase Ligand-Linker Conjugates 19

E3 Ligase Ligand-Linker Conjugates 19 由降解决定子和 PROTAC 连接物组成。

• CAS号：1799711-24-2
• 分子式：C₁₉H₂₂N₄O₆
• 分子量：402.4
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

FHD-609

FHD-609是BRD9(含溴结构域的蛋白9)的抑制剂和降解剂。FHD-609靶向ncBAF,可用于研究BAF复合物亚基中含有突变的广泛癌症。FHD-609与Telomelysin或INO5401联合可能在肾上腺皮质癌(ACC)治疗中发挥作用[1][2]。

• CAS号：2676211-64-4
• 分子式：C₄₇H₅₆N₈O₆
• 分子量：829.00
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

QL-1200186

QL-1200186 是一种具有口服活性和选择性的 TYK2 抑制剂。口服 QL-1200186 剂量依赖性地抑制 interleukin-12 攻击后 interferon-γ 的产生,并显著改善银屑病小鼠的皮肤病变。

• CAS号：2848664-42-4
• 分子式：C₂₆H₂₇N₇O₃
• 分子量：485.54
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Talazoparib甲苯磺酸盐

Talazoparib tosylate (BMN 673ts) 是一种新型,高效,有可口服活性的 PARP1/2 抑制剂,抑制PARP1的IC50 值为 0.57 nM。

• CAS号：1373431-65-2
• 分子式：C₂₆H₂₂F₂N₆O₄S
• 分子量：552.55200
• 类别：PARP

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

ULK1-IN-2

ULK1-IN-2(化合物3s)是一种有效的ULK1抑制剂。ULK1-IN-2对癌细胞系显示出最高的细胞毒性作用,A549的IC50为1.94μM。ULK1-IN-2可诱导细胞凋亡,同时阻断自噬,可用于研究NSCLC(非小细胞肺癌)[1]。

• CAS号：2497409-01-3
• 分子式：C₁₉H₁₆BrFN₄O₆
• 分子量：495.26
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

ZL0420

ZL0420 是有效且选择性的 BET 溴结构域 4 (BRD4) 抑制剂,对 BRD4 BD1和 BRD4 BD2 的 IC50 分别为 27 nM 和 32 nM。

• CAS号：2230496-80-5
• 分子式：C₁₆H₁₆N₄O₂
• 分子量：296.32
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PARP1-IN-11

PARP1-IN-11(化合物49)是一种有效的PARP1抑制剂,IC50值为0.082µM。PARP1-IN-11完全抑制PARP2,并显著抑制PARP3、TNKS1和TNKS2[1]。

• CAS号：2482484-87-5
• 分子式：C₁₆H₁₂N₂O₄
• 分子量：296.28
• 类别：PARP

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

GSK737

GSK737(GSK-737)是一种高效、高选择性的BET BD2抑制剂,pIC50为7.3(BRD4 BD2),选择性是BRD4 BD1的200倍。

• CAS号：2748687-95-6
• 分子式：C₂₀H₂₁N₅O₂
• 分子量：363.421
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

RO495

RO495是非受体酪氨酸蛋白激酶2(TYK2激酶)的有效抑制剂【1】。

• CAS号：1258296-60-4
• 分子式：C₁₇H₁₄Cl₂N₆O
• 分子量：389.24
• 类别：JAK

• 密度：1.5±0.1 g/cm3
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

E1231

E1231(E-1231)是一种小分子SIRT1激活剂,EC50为0.83 uM,与重组人SIRT1蛋白和去乙酰化肝X受体α(LXRα)相互作用；增加RAW 264.7 细胞中ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)的表达。依赖于SIRT1和LXRα,促进胆固醇外流并抑制脂质积累RAW 264.7 细胞通过SIRT1和ABCA1；降低金仓鼠高脂血症模型中血清和肝脏中的总胆固醇和甘油三酯水平。

• CAS号：1031195-19-3
• 分子式：C₂₁H₂₁N₃O₃
• 分子量：363.410
• 类别：抗衰老酶

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：605.8±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：320.2±31.5 °C

HBDDE

HBDDE,Ellagic acid 的衍生物,是一种同种型选择性 PKCα 和 PKCγ 抑制剂,IC50 值分别为 43 μM 和 50 μM。HBDDE 对 PKCα/PKCγ 的选择性高于同工酶 PKCδ,PKCβI 和 PKCβII 。HBDDE 可诱导神经元凋亡 (apoptosis)。

• CAS号：154675-18-0
• 分子式：C₁₆H₁₈O₈
• 分子量：338.31
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：165-168℃
• 闪点：N/A

氯苯氨啶

Metoprine (BW 197U) 是一种有效的组胺 N-甲基转移酶 (HMT) 抑制剂。Metoprine 是一种二氨基嘧啶衍生物,可以透过血脑屏障,并通过抑制 HMT 增加脑组胺水平。Metoprine 是一种抗叶酸 (antifolate) 和抗肿瘤药。

• CAS号：7761-45-7
• 分子式：C₁₁H₁₀Cl₂N₄
• 分子量：269.13000
• 类别：叶酸

• 密度：1.447g/cm3
• 沸点：483.7ºC at 760 mmHg
• 熔点：275-276ºC
• 闪点：246.3ºC

阿罗布塞(GS-5829)

Alobresib (GS-5829) 是一种 BET 溴结构域抑制剂,Alobresib 可用于治疗复发且耐药的过表达 c-Myc 的子宫浆液性癌。

• CAS号：1637771-14-2
• 分子式：C₂₆H₂₃N₅O₂
• 分子量：437.49
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

NVS-BET-1

NVS-BET-1是一种BET溴代多巴胺抑制剂,可调节角质形成细胞的可塑性。

• CAS号：1639115-52-8
• 分子式：C₂₂H₂₁ClN₄O₂
• 分子量：408.88
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

EZH2-IN-17

EZH2-IN-17 (compound 28) 是一种有效的具有口服活性的 EZH2 抑制剂,IC50 值为 0.95 nM。EZH2-IN-17 对不同淋巴瘤细胞系 (包括 WSU-DLCL2、Pfeiffer 和 Karpas-422) 表现出高抗增殖活性 (IC50 值分别为 2.36 nM、1.73 nM 和 1.82 nM)。

• CAS号：2489672-09-3
• 分子式：C₃₆H₄₆N₄O₄
• 分子量：598.77
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

二乙酰基甘油激酶

R 59-022 (DKGI-I) 是一种二酰甘油激酶 (diacylglycerol kinase) 抑制剂 (IC50=2.8 μM)。R 59-022 是一种 5-HTR 拮抗剂,激活蛋白激酶 C (PKC)。R 59-022 增强凝血酶诱导血小板产生二酰甘油和抑制中性粒细胞产生磷脂酸。

• CAS号：93076-89-2
• 分子式：C₂₇H₂₆FN₃OS
• 分子量：459.57800
• 类别：PKC

• 密度：1.26g/cm3
• 沸点：619.8ºC at 760mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：328.6ºC

N-(9-二甲基氨基-1-氧代壬基)-N-羟基-β-丙氨酸甲酯

NCDM-32B是一种有效且选择性的KDM4抑制剂,可损害乳腺癌的生存能力和转化表型[1]。

• CAS号：1239468-48-4
• 分子式：C₁₅H₃₀N₂O₄
• 分子量：302.41
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Anticancer agent 71

抗癌剂71(化合物4b)是一种有效的抗癌剂,可诱导细胞凋亡。抗癌剂71在G2/M期阻滞细胞周期,通过上调Bax、Ikb-α和裂解的PARP以及下调Bcl-2表达水平诱导细胞凋亡。抗癌剂71显示出抗增殖活性[1]。

• CAS号：2453228-45-8
• 分子式：C₁₈H₁₃ClF₃N₅O
• 分子量：407.78
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A