| 描述 |
GNA002 是一种有效,选择性的 EZH2 抑制剂,对 EZH2 的 IC50 为1.1 μM。GNA002 可以与 EZH2 的特定半胱氨酸残基共价结合,通过控制 E3 连接酶 (CHIP) 的蛋白质量引起 EZH2 泛素化和降解。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EZH2:1.1 μM (IC50)
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| 体外研究 |
GNA002(10μm；72小时)可明显抑制多种癌细胞系的增殖,其中MV4-11和RS4-11的IC50s分别为0.070μm和0.103μm,尤其是在EZH2 mRNA和蛋白质表达水平相对升高的癌细胞中[1]。GNA002(2μm；24小时)证明了在人类癌细胞中诱导细胞死亡的能力增强[1]。GNA002(0.1-4μm；48小时)可有效降低Cal-27头颈癌细胞中EZH2介导的H3K27三甲基化[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：多种癌细胞系浓度：10μm孵育时间：72小时结果：mv4-11和rs4-11的IC50s分别为0.070μm和0.103μm,抑制了多种癌细胞系的增殖。细胞凋亡分析[1]细胞系：hn-4和cal-27头颈癌细胞浓度：2μm孵育时间：24小时结果：诱导人癌细胞凋亡。Western blot分析[1]细胞系：Cal-27头颈癌细胞浓度：0.1、0.2、0.5、1、2、4μm孵育时间：48小时结果：H3K27Me3水平降低。
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| 体内研究 |
GNA002(口服；100 mg/kg；每日)显著减少了Cal-27衍生肿瘤的体积,降低了肿瘤组织中H3K27ME3的水平。GNA002还显著抑制了来自异种移植的A549肺癌细胞、Daudi和Pfeiffer细胞的体内肿瘤生长。GNA002抑制EZH2的异常致癌功能,从而抑制体内肿瘤生长,至少在异种移植实验模型中是如此[1]。动物模型：雄性BALB/C裸鼠,年龄30-35天,体重18-22g,携带Cal-27异种移植瘤[1]剂量：100mg/kg给药：口服；每日结果：减少Cal-27细胞形成肿瘤的大小和重量。
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| 参考文献 |
[1]. Wang X, et al. A covalently bound inhibitor triggers EZH2 degradation through CHIP-mediated ubiquitination. EMBO J. 2017 May, 36(9):1243-1260.
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