NSC 625987是一种特异的高亲和力CDK4抑制剂,其对CDK4:cyclin D1的IC50为0.2μM。NSC 625987对CDK4的选择性是CDK2的500倍以上[1]。
芦荟素RP106(化合物38)是Cdk1/cyclin B、Cdk5/p25和GSK3的有效抑制剂,IC50s分别为0.70µM、1.5µM和0.92µM[1]。
Flavopiridol 是一种竞争型的 CDK 广谱抑制剂, 抑制 CDK1,CDK2,CDK4的IC50 分别为30,170,100 nM。
CDK12-IN-4是一种吡唑三嗪,是一种有效的CDK12抑制剂,在高ATP(2 mM)下IC50为0.641μM。在高ATP(2 mM)下,CDK12-IN-4对CDK2/细胞周期蛋白E(IC50>20μM)和CDK9/细胞周期蛋白T1(IC50>20μM)没有影响(WO2021116178A1)[1]。
SRX3177是一种有效的三重BRD4/PI3K/CDK4/6抑制剂,对PI3Kα(IC50=79 nM)、BRD4溴代烷(BD1和BD2)(IC50分别=33 nM和89 nM)和CDK4/6(IC50=2.5/3.3 nM)具有纳摩尔效力。SRX3177能够同时靶向BRD4、PI3K和CDK4/6,诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞,并在体外对套细胞淋巴瘤、肝细胞癌和神经母细胞瘤模型有效。SRX3177在体内异种移植模型中具有抗肿瘤功效,并且毒性低于抑制单个靶点的药物组合。
Cdc7-IN-10是一种具有IC50的高效Cdc7抑制剂≤1牛米。Cdc7-IN-10可用于研究增殖性疾病[1]。
Cdc7-IN-1 (Compound 13) 是一种高效、选择性的 ATP 竞争性的 Cdc7 激酶抑制剂,在 1 mM ATP 存在时对 Cdc7 作用的 IC50 值为 0.6 nM,具有解离率低的特质。Cdc7-IN-1 能高效地抑制癌细胞中的 Cdc7,诱导细胞死亡。
RSS0680(实施例22)是激酶的双功能化合物靶向蛋白质降解。RSS0680降解AAK1、CDK1、CDM16、CDK2、CDK4、CDK6、EIF2AK4、GAK、LATSl、LIMK2、MAPK6、MAPKAPK5、MARK2、MARK4、MKNK2、NEK9、RPS6KB1、SIK2、SNRK、STK17A、STK117B、STK35和WEEl。RSS0680可用于研究由异常激酶活性介导的疾病[1]。
芦荟碱A(RP107)是一种有效的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂,对CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK5/p35的IC50分别为0.15μM、0.12μM、0.4μM、0.16μM。芦荟碱A抑制GSK-3α(IC50=0.5µM)和GSK-3β(IC50=1.5µM)。芦荟碱A刺激野生型CFTR和突变CFTR,通过一种不依赖于cAMP的机制具有亚微摩尔亲和力。芦荟碱A有可能导致CFTR相关疾病,包括囊性纤维化研究[1][2]。
CDK7-IN-7是一种有效且选择性的CDK7激酶抑制剂,IC50小于50 nM(专利CN112661745A,化合物T-01)[1]。
DB0614(实施例21)是激酶的双功能化合物靶向蛋白质降解。DB0614降解AAK1、AURKA、BMP2K、CAMKK1、CDK16、CML、CDK6、EIF2AK2、FER、GAK、LCK、LIMK2、MAP3KH、MAPK8、MAPK9、NEK9、PLK4、PTK2B、SIK2、STK17A、STK117B、ULK1、ULK3和WEE1。DB0614可用于研究由异常激酶活性介导的疾病[1]。
CDK7-IN-13是一种有效的CDK7抑制剂。CDK7-IN-13是一种嘧啶基衍生物。CDK7-IN-13具有研究各种癌症的潜力,尤其是具有转录失调的癌症(摘自专利CN114249712A,化合物1)[1]。
NSC 107512是细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)的有效抑制剂。NSC 107512是一类桑格霉素样分子(SLM)。NSC 107512抑制多发性骨髓瘤的生长并诱导其凋亡[1]。
酪蛋白激酶抑制剂A86(CKIα抑制剂A86)是一种新型泛特异性CKI(CSNK1)抑制剂(Kd=1-10 nM,CKIαKd=9.8 nM),共靶向转录激酶CDK7和CDK9,几乎不抑制CDK8,CDK13,CDK11a,CDK11b和CDK19；靶向具有低nM Kd值的CDK7和CDK9；在<160nM诱导白血病细胞凋亡,与稳定p53的能力相关；在集落形成单位(CFU)测定中显示出对白血病CFU的高和选择性敏感性,对正常造血CFU没有影响；与CDK7和/或CDK9一起阻断CKIα协同稳定p53,剥夺白血病细胞的存活和增殖,维持SE驱动的癌基因,诱导细胞凋亡,消除MYC,MDM2和抗凋亡致癌基因MCL1的表达；在AML小鼠模型中表现出具有保留的造血和白血病治愈潜力的治疗功效。
AG-494 (Tyrphostin AG 494) 是一种高效、选择性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (IC50=0.7 μM)。AG-494 抑制EGFR、ErbB2、HER1-2 和 PDGF-R 的自磷酸化,IC50 为 1.1,39,45 和 6 μM。AG-494 阻断 Cdk2 的激活并抑制 EGF 依赖的 DNA 合成。
阿沃他西利(BEY1107)三盐酸盐是一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)抑制剂。盐酸阿伏他西利可用于局部晚期或转移性胰腺癌的研究[1]。
Senexin C是一种新型高效、选择性和口服生物利用度高的CDK8/19抑制剂,其对CDK8/CycC和CDK19/CycC的Kd分别为1.4和2.9 nM。Senexin C抑制CDK8/CycC,IC50为3.6nm,对其他HDAC亚型表现出高选择性。与原型抑制剂Senexin B相比,Senexin C代谢更稳定,对CDK8/19依赖性细胞基因表达的抑制更持久。Senexin C在系统性体内模型中抑制MV4-11白血病生长,耐受性良好。
一种新型有效的选择性CDK8抑制剂,对重组细胞周期蛋白C/CDK8复合物的IC50为0.5 uM；对包括CDK19在内的几种参与细胞周期的CDK没有活性(IC50>30 uM)；抑制IFNγ诱导的STAT1磷酸化在BMDCs的Ser 727位点,选择性上调IL-10,EC50为1 uM。
MeBIO是一种有效的AhR(芳香烃受体)激动剂,IC50分别为44μM(GSK-3)和55μM(CDK1/细胞周期蛋白B)。MeBIO对GSK-3β无活性[1]。
Borrelidin (Treponemycin) 是从 Streptomyces rochei 中分离的一种含氮大环内酯类抗生素,能作为抑制细菌和真核 threonyl-tRNA 合成酶的抑制剂,通过诱导细胞凋亡和介导 G1 期阻滞作用来靶向 ALL 细胞。Borrelidin (Treponemycin) 是一种出芽酵母细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) Cdc28/Cln2 的抑制剂,其 IC50 值为 24 μM。Borrelidin (Treponemycin) 是一种强效的血管生成抑制剂,其 IC50 值为 0.8 nM,可诱导血管形成细胞凋亡。Borrelidin (Treponemycin) 具有较强的抗疟活性,对恶性疟原虫 K1 株和 FCR3 株作用的 IC50 值分别为 1.9 nM 和 1.8 nM。
CDK9-IN-30 是 CDK9 抑制剂,可抑制抑制 HIV-1 病毒的复制。
Leucettinib-92 (compound 92) 是 DYRK/CLK 激酶的抑制剂,IC50s 分别为 147 nM (CLK1), 39 nM (CLK2), 5.2 nM (CLK4), 0.8 μM (CLK3), 124 nM (DYRK1A), 204 nM (DYRK1B), 0.16 μM (DYRK2), 1.0 μM (DYRK3), 0.52 μM (DYRK4), 2.78 μM (GSK3)。
BSJ-01-175是一种有效的选择性CDK12/13共价抑制剂。BSJ-01-175显示出高度的选择性、对RNA聚合酶II磷酸化的有效抑制,以及对癌细胞中CDK12靶向基因的下调[1]。
ABC1183是一种有效的,选择性的口服活性GSK3α/β和CDK9抑制剂,IC50为327/657 nM和321 nM(CDK9/细胞周期蛋白T1),对广泛的癌细胞系具有生长抑制活性；通过G2降低细胞存活率/M通过GSK3的变化阻滞和调节致癌信号传导,GS和β-连环蛋白磷酸化和MCL1表达；抑制肿瘤生长和炎症驱动的胃肠疾病症状,在体内没有器官或血液学毒性。
CDK8-IN-10(化合物2)是一种有效、选择性的细胞周期素依赖性激酶(CDK8)抑制剂,IC50值为8.25 nM。CDK8-IN-10可用于癌症研究[1]。
GSK-3抑制剂3是GSK-3的选择性口服活性和脑渗透抑制剂,对GSK-3α和GSK-3β的IC50分别为0.35 nM和0.25 nM。GSK-3抑制剂3在三重转基因小鼠阿尔茨海默病模型中降低S396处的tau蛋白磷酸化水平,IC50为10nM。GSK-3抑制剂3可用于神经系统疾病研究[1]。
Ipivivint是一流的口服活性和有效的CDC样激酶(CLK)抑制剂,可抑制CLK1(IC50=1.4μM)、CLK2(IC50=0.002μM)和CLK3(IC50=0.022μM)。Ipivivint通过抑制CLK活性和富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子(SRSF)磷酸化以及破坏剪接体活性来降低Wnt通路信号基因表达。Ipivivint可用于癌症研究[1]。
Riviciclib (P276-00 free base) 是有效的 CDK 抑制剂,抑制 CDK9-cyclinT1,CDK4-cyclin D1,CDK1-cyclinB,CDK2-cyclin A,CDK2-cyclin E,CDK6-cyclin D3,CDK9-cyclin H 的 IC50分别为 20 nM, 63 nM,79 nM,224 nM,2500 nM,396 nM,2900 nM。Riviciclib 对 Cisplatin 耐药性细胞具有抗肿瘤活性。
BI-1347 是一种有效的 CDK8 抑制剂,IC50 值为 1.1 nM,详细信息请参考 WO2017202719A1 中的产物 I-003。
LK1/2-IN-3(化合物3)是一种有效的选择性CLK1和CLK2抑制剂,CLK1、CLK2、SRPK1、SRPK2、SRPK3的IC50值分别为1.1、2.1、130、260、260 nM。CLK1/2-IN-3显示抗增殖活性。CLK1/2-IN-3降低内源性磷酸化SR蛋白的水平并增加S6K mRNA的表达[1]。