| 描述 |
BSJ-01-175是一种有效的选择性CDK12/13共价抑制剂。BSJ-01-175显示出高度的选择性、对RNA聚合酶II磷酸化的有效抑制,以及对癌细胞中CDK12靶向基因的下调[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
CDK12
CDK13
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| 体外研究 |
与野生型(WT)相比,BSJ-01–175(0-10μM；72小时)导致细胞活力增加5倍,表明强烈依赖于与Cys1039形成共价键[1]。与THZ531相比,BSJ-01–175(0-10μM；72小时)略微降低了TC71尤文肉瘤细胞的活性[1]。BSJ-01–175(0-5μM)特异性靶向CDK12/13,并抑制BRAC1和BRAC2的转录[1]。细胞活力测定[1]细胞系：Kelly野生型或CDK12C1039F细胞浓度：0-10μM培养时间：72小时结果：观察到细胞活力比野生型(WT)增加5倍,表明强烈依赖于与Cys1039形成共价键。细胞增殖试验[1]细胞系：TC71尤因肉瘤细胞浓度：0-10μM培养时间：72小时结果：与THZ531相比,活性略有降低。
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| 体内研究 |
BSJ-01–175(10 mg/kg；腹腔注射；每天持续3周)可在药物治疗的3周内显著抑制肿瘤生长[1]。BSJ-01-175在小鼠体内的药代动力学(PK)曲线评估[1]。途径剂量(mg/kg)Tmax(h)Cmax(ng/mL)AUClast(h•ng/mL)T1/2(h)CL(mL/min/kg)VSS(L/kg)F(%)IV 3 1511 1832.2 24.9 3.9 PO 10 2 272 1043 17动物模型：携带TC71尤因肉瘤细胞的雌性裸鼠(BALB/c,7-8周)[1]剂量：10 mg/kg给药：i.p。；结果：在为期3周的药物治疗期间,肿瘤生长受到显著抑制。
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| 参考文献 |
[1]. Jiang B, et al. Structure-activity relationship study of THZ531 derivatives enables the discovery of BSJ-01-175 as a dual CDK12/13 covalent inhibitor with efficacy in Ewing sarcoma. Eur J Med Chem. 2021;221:113481.
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