表观遗传学

表观遗传学包括改变基因活性而不改变DNA序列的任何过程，并导致可以传递给子细胞的修饰。已经鉴定了许多类型的表观遗传过程 - 它们包括DNA甲基化，组蛋白结构的改变和小的非编码微小RNA的基因调节。

已经鉴定出许多不同的DNA和组蛋白修饰以确定表观遗传景观。 DNA甲基化主要由DNA甲基转移酶（DNMT）介导，有两种已知类型的DNMT，即DNMT1，其保留细胞复制后预先存在的甲基化模式，和DNMT3A / B，即所谓的“从头”DNMT，其中甲基化以前未甲基化的DNA。组蛋白修饰主要包括乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化。组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰转移酶（HDAC）介导，而组蛋白去甲基化通过两类组蛋白去甲基化酶进行：赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD）家族蛋白（LSD1和LSD2）和含有组蛋白的JmjC结构域。脱甲基酶（JHDM）。此外，参与表观遗传修饰的酶也可以由miRNA控制。例如，miR-34a可以直接抑制SIRT1的活性以调节胆固醇体内平衡。

累积的证据表明，许多基因，疾病和环境物质是表观遗传学图片的一部分。在FDA，科学家正在研究许多通过表观遗传机制起作用的药物。已经研究了抑制DNA甲基化或组蛋白脱乙酰化的药物用于肿瘤抑制基因的再激活和癌细胞生长的抑制。表观遗传抑制剂也可单独使用或与其他治疗剂组合使用。

参考文献：
[1] Bob Weinhold. Environ Health Perspect. 2006 Mar; 114(3): A160–A167.
[2] Xu W, et al. Genet Epigenet. 2016 Sep 25;8:43-51.
[3] Biswas S, et al. Pharmacol Ther. 2017. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.011.
[4] Perri F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Mar;111:166-172.

GNE-886

GNE-886是一种有效的选择性CECR2溴结构域抑制剂,IC50为16 nM；对40个溴结构域的选择性较宽,对BRD9,BRD7,TAF1(2)和BRD4(1)的选择性>100倍；具有非常有利的测量动力学溶解度为122uM,是CECR2溴结构域的合适体外工具化合物。

• CAS号：2101957-05-3
• 分子式：C₂₈H₃₀N₆O₃
• 分子量：498.576
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：796.3±60.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：435.4±32.9 °C

吡啶酰胺

吡啶酰胺(2-吡啶酰胺)是大鼠胰岛细胞核聚(ADP核糖)合成酶的抑制剂[1][3]。

• CAS号：1452-77-3
• 分子式：C₆H₆N₂O
• 分子量：122.125
• 类别：PARP

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：257.7±32.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：110 °C (dec.)(lit.)
• 闪点：109.7±25.1 °C

KDM5B-IN-3

KDM5B-IN-3(化合物5)是组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶5B(KDM5B/JARID1B)抑制剂,IC50为9.32μM。KDM5B-IN-3可用于胃癌的研究[1]。

• CAS号：1385101-10-9
• 分子式：C₁₉H₂₅ClN₄O₂
• 分子量：376.88
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

JNJ-26481585

Quisinostat (JNJ-26481585)是有口服活性,高效的 HDAC 抑制剂,对HDAC1的 IC50 值为0.11 nM。

• CAS号：875320-29-9
• 分子式：C₂₁H₂₆N₆O₂
• 分子量：394.47000
• 类别：HDAC

• 密度：1.358g/cm3
• 沸点：615.103ºC at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：325.803ºC

Bisindolylmaleimide X盐酸盐(Ro 31-8425)

Bisindolylmaleimide X hydrochloride (BIM-X hydrochloride) 是一种有效的蛋白激酶 C (PKC) 抑制剂。

• CAS号：145317-11-9
• 分子式：C₂₆H₂₅ClN₄O₂
• 分子量：460.955
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Olinone

奥林酮是一种选择性BRD4 BrD1抑制剂[1]。奥林酮可加速小鼠原代少突胶质细胞祖细胞向分化的进程[2]。

• CAS号：1770789-37-1
• 分子式：C₁₇H₂₁N₃O₂
• 分子量：299.37
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：675.6±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：362.4±31.5 °C

Momelotinib-d10

Momelotinib-d10(CYT387-d10)是氘标记的Momelotnib(HY-10961)。莫美洛替尼(CYT387)是JAK1/JAK2的口服活性和ATP竞争性抑制剂,IC50a分别为11nM和18nM,对JAK3的活性要低得多[1][2]。

• CAS号：1619927-69-3
• 分子式：C₂₃H₁₂D₁₀N₆O₂
• 分子量：424.52
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

TAK-901-d3

TAK-901-d3是标记为TAK-901的氘。TAK-901是一种多靶向极光抑制剂,对极光a和极光B的IC50分别为21和15 nM[1][2]。

• CAS号：1346603-28-8
• 分子式：C₂₈H₂₉D₃N₄O₃S
• 分子量：507.66
• 类别：极光激酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

OUL232

OUL232是单ARTs PARP7、PARP10、PARP11、PARP12、PARP14和PARP15的有效抑制剂。OUL232是迄今为止描述的最有效的PARP10抑制剂(IC50=7.8 nM),也是有报道的第一个PARP12抑制剂[1]。

• CAS号：943119-42-4
• 分子式：C₁₀H₁₀N₄O₂S
• 分子量：250.28
• 类别：PARP

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Mitoxantrone-d8

米托蒽醌-d8(mitozantrone-d8)是氘标记的米托蒽醌。米托蒽醌是一种拓扑异构酶II抑制剂,也可抑制蛋白激酶C(PKC)活性,IC50为8.5μM[1][2]。

• CAS号：1189974-82-0
• 分子式：C₂₂H₂₀D₈N₄O₆
• 分子量：452.53000
• 类别：拓扑异构酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：145 °C
• 闪点：N/A

JAK-IN-14

JAK-IN-14是一种有效的选择性JAK1抑制剂,IC50小于5μM。JAK-IN-14对JAK1的选择性是JAK2和JAK3的8倍以上(专利WO201611970A1,化合物16)[1]。

• CAS号：1973485-06-1
• 分子式：C₁₉H₁₅FN₄O
• 分子量：334.35
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Bromodomain inhibitor-9

溴代甲烷抑制剂-9是一种选择性抑制BRD4-1(Kd:12nM)的溴代甲烷化合物抑制剂。溴代主抑制剂-9可用于研究与全身或组织炎症、脂质代谢、纤维化或慢性自身免疫性疾病相关的疾病或病症[1]。

• CAS号：1870849-34-5
• 分子式：C₂₄H₂₈N₄O₅S
• 分子量：484.57
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Purinostat mesylate

甲磺酸普瑞诺司他是HDAC的选择性抑制剂。甲磺酸普瑞诺司他抑制I类和IIb类HDAC,IC50s为0.81至11.5 nM。甲磺酸普瑞诺司他诱导LAMA84和188BL-2细胞凋亡并影响细胞周期,在体内显示出强大的抗白血病作用。甲磺酸普瑞诺司他可用于淋巴母细胞白血病的研究[1]。

• CAS号：2650188-32-0
• 分子式：C₂₄H₃₀N₁₀O₆S
• 分子量：586.62
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

SD-1029

SD-1029(NSC 371488)是Stat3活化的有效抑制剂,在BHK-21和U2-OS细胞中抑制10μM的EGFP-Stat3核转位；抑制Stat3介导的抗凋亡蛋白表达(Bcl-XL,MCL-1,和survivin),并抑制JAK2的磷酸酪氨酸水平；在微摩尔范围内抑制IL-6或制瘤素诱导的Stat3核转位,增强紫杉醇诱导的人癌细胞凋亡。

• CAS号：118372-34-2
• 分子式：C₂₅H₃₀Cl₂N₂O₃•₂HBr
• 分子量：639.247
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]苯甲酸

MLN8054是高效,选择性,有口服活性的极光激酶 (aurora A) 抑制剂,IC50 值为4 nM。

• CAS号：869363-13-3
• 分子式：C₂₅H₁₅ClF₂N₄O₂
• 分子量：476.86
• 类别：极光激酶

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：429.5±45.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：213.5±28.7 °C

GSK-3484862

GSK-3484862 是 DNA 甲基转移酶 Dnmt1 的非共价抑制剂,通过诱导 DNA 低甲基化起抗癌作用。

• CAS号：2170136-65-7
• 分子式：C₁₉H₁₉N₅OS
• 分子量：365.45
• 类别：DNA甲基转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

ACY-1083

ACY-1083 是一种可渗透脑的选择性 HDAC6 抑制剂,IC50 为 3 nM,ACY-1083 对 HDAC6 的选择性比其他类别的 HDAC 亚型高 260 倍。ACY-1083 可有效逆转化疗引起的周围神经病变。

• CAS号：1708113-43-2
• 分子式：C₁₇H₁₈F₂N₄O₂
• 分子量：348.35
• 类别：HDAC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

YUKA1

YUKA1 是一种有效、可透过细胞的赖氨酸脱甲基化酶 (KDM5A) 抑制剂,IC50 值为 2.66 μM,对 KDM5C 的作用较弱,IC50 值为 7.12 μM,对 KDM5B,KDM6A 或 KDM6B 无所用。YUKA1 可增加人细胞中 H3K4me3 的水平,具有抗肿瘤活性。

• CAS号：708991-09-7
• 分子式：C₁₃H₁₆N₄O₂S
• 分子量：292.36
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

盐酸二甲双胍

Metformin (hydrochloride) 是FDA批准的用于治疗2型糖尿病的一线药物。 二甲双胍主要是通过对线粒体呼吸链复合物1的轻度和短暂抑制降低肝脏葡萄糖的产生。

• CAS号：1115-70-4
• 分子式：C₄H₁₂ClN₅
• 分子量：165.625
• 类别：自噬

• 密度：N/A
• 沸点：224.1ºC at 760 mmHg
• 熔点：223-226 °C(lit.)
• 闪点：89.3ºC

Myristoyl-Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu-OH

N-myristoyl-RKRTLRRL 抑制 PKC 底物的结合。N-myristoyl-RKRTLRRL 抑制 Ca2+- 和磷脂酰丝氨酸 (PS) 依赖性组蛋白磷酸化,IC50 为 5 μM 以及组蛋白磷酸化,IC50 为 80 μM。

• CAS号：152246-40-7
• 分子式：C₆₀H₁₁₇N₂₁O₁₁
• 分子量：1308.71000
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PROTAC BRD4 Degrader-5

PROTAC BRD4 Degrader-5 是一种基于 PROTAC 的 BRD4 降解剂,可有效降解 HER2 阳性和阴性乳腺癌细胞系中的 BRD4。

• CAS号：2409538-70-9
• 分子式：C₅₀H₆₂ClN₉O₈S₂
• 分子量：1016.67
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

R 59-022 hydrochloride

R 59-022(DKGI-I)盐酸盐是一种DGK抑制剂(IC50:2.8µM)。R 59-022盐酸盐抑制OAG向OAPA的磷酸化。R 59-022盐酸盐是5-HT受体拮抗剂,并激活蛋白激酶C(PKC)。R 59-022盐酸盐增强血小板中凝血酶诱导的二酰甘油生成,并抑制中性粒细胞中磷脂酸的生成[1][2][3][4]。

• CAS号：93076-98-3
• 分子式：C₂₇H₂₇ClFN₃OS
• 分子量：496.04
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Hu7691

Hu7691是一种口服活性、选择性Akt抑制剂,其对Akt1、Akt2和Akt3的IC50分别为4.0 nM、97.5 nM和28 nM。Hu7691可抑制肿瘤生长,降低小鼠皮肤毒性[1]。

• CAS号：2360523-76-6
• 分子式：C₂₂H₂₂ClF₃N₄O
• 分子量：450.88
• 类别：岩石

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

MI-503

MI-503是高效,有口服活性的menin-mLL相互作用的小分子抑制剂。

• CAS号：1857417-13-0
• 分子式：C₂₈H₂₇F₃N₈S
• 分子量：564.628
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：1.5±0.1 g/cm3
• 沸点：782.9±60.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：427.3±32.9 °C

JAK3/BTK-IN-5

JAK3/BTK-IN-5是一种有效的JAK3/BTK抑制剂。BTK和JAK3是自身免疫性疾病的两个重要靶点。同时抑制BTK/JAK3信号通路显示出协同效应。JAK3/BTK-IN-5具有研究JAK3激酶和/或BTK相关疾病的潜力(摘自专利WO2021147953A1,化合物35)[1]

• CAS号：2673196-75-1
• 分子式：C₁₉H₂₂ClN₇O₂
• 分子量：415.88
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Psammaplin A

Psammaplin A 是一种海洋代谢产物,是 HDAC 和 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferases) 的有效抑制剂。Psammaplin A 是一种高效的选择性 HDAC1 抑制剂,IC50 为 0.9 nM,对 HDAC1 的选择性是 DAC6 的 360 倍,对 HDAC7 和 HDAC8 的效力低 1000 倍以上。Psammaplin A 对革兰氏阳性细菌 (Gram-positive bacteria) 具有抗菌作用,并抑制 DNA 合成和 DNA 促旋酶 (DNA gyrase) 活性。抗肿瘤活性。

• CAS号：110659-91-1
• 分子式：C₂₂H₂₄Br₂N₄O₆S₂
• 分子量：664.38700
• 类别：细菌

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

25-Deacetylcucurbitacin A

25-Deacetylcucurbitacin A是一种葫芦烷型三萜,具有成为抗癌 (anti-cancer)试剂和JAK/STAT3信号通路抑制剂的潜力。

• CAS号：1135141-77-3
• 分子式：C₃₀H₄₄O₈
• 分子量：532.67
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PKC-θ抑制剂

PKC-theta inhibitor 是 PKC-θ 的选择性抑制剂,其 IC50 值为 12 nM。

• CAS号：736048-65-0
• 分子式：C₂₀H₂₅F₃N₆O₃
• 分子量：454.45
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PROTAC BRD4 Degrader-6

PROTAC BRD4 Degrader-6(化合物32a)是一种有效的小分子BRD4降解剂,对BRD4 BD1的IC50值为2.7 nM。PROTAC BRD4 Degrader6可有效降解BRD4蛋白并抑制c-Myc的表达。PROTAC-BRD4-Degrader-6抑制胰腺癌细胞系BxPC3的增殖并诱导凋亡。PROTAC BRD4-Degrader-6可用于人类胰腺癌研究[1]。

• CAS号：2410947-56-5
• 分子式：C₄₃H₄₀F₂N₁₀O₁₀S
• 分子量：926.90
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Tyk2-IN-7

Tyk2-IN-7 (Compound 48) 是 TYK2 JH2 抑制剂,与 TYK2 JH2 结构域结合,IC50 和 Ki.app 分别为 0.00053 μM 和 0.00007 μM。Tyk2-IN-7 (Compound 48) 是常规 TYK2 正构抑制剂的高选择性替代,抑制 TYK2/JAK1/JAK2 激酶结构域。Tyk2-IN-7 (Compound 48) 抑制小鼠 IL-12 诱导的 IFNγ 药效学模型中以及抑制在 IL-23 和 IL-12 依赖性小鼠结肠炎模型中的功效。

• CAS号：1609391-90-3
• 分子式：C₁₈H₁₅D₃N₆O₃S
• 分子量：401.46
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A