1857417-13-0

• 常用中文名：MI-503
• 常用英文名：MI-503
• CAS号：1857417-13-0
• 分子式：C₂₈H₂₇F₃N₈S
• 分子量：564.628
• 相关类别： 信号通路 表观遗传学 组蛋白甲基转移酶
• 发布时间：2018-05-21 08:00:00
• 更新时间：2024-01-11 23:27:20
• MI-503是高效，有口服活性的menin-mLL相互作用的小分子抑制剂。

名称

• 中文名: MI-503
• 英文名: MI-503
• 英文别名: 4-Methyl-1-(1H-pyrazol-4-ylmethyl)-5-[(4-{[6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-1-piperidinyl)methyl]-1H-indole-2-carbonitrile; 1H-Indole-2-carbonitrile, 4-methyl-1-(1H-pyrazol-4-ylmethyl)-5-[[4-[[6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-1-piperidinyl]methyl]-

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 782.9±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₂₇F₃N₈S
• 分子量: 564.628
• 闪点: 427.3±32.9 °C
• 精确质量: 564.203125
• LogP: 4.08
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.712
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: MI-503是高效,有口服活性的menin-mLL相互作用的小分子抑制剂。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶
  研究领域 >> 癌症
• 体外研究: MI-503占据menin上的F9和P13口袋,与Tyr276形成氢键,并且还延伸到P13口袋以与Trp341和Glu366形成氢键。用含有MI-503的mLL-AF9致癌基因转化的鼠骨髓细胞(BMC)的处理导致显着的生长抑制,GI50为0.22μM。 MI-503的细胞生长抑制作用是时间依赖性的,在治疗7-10天后达到显着效果[1]。
• 体内研究: MI-503在单次静脉内或口服剂量后达到高水平的外周血,同时还显示出高的口服生物利用度(75％)。 MI-503每天一次腹膜内(ip)给药诱导对肿瘤生长的强烈抑制。用MI-503治疗导致MV4减少超过80％; 11只肿瘤体积和两只小鼠完全肿瘤消退。用MI-503连续治疗10天导致小鼠中mLL白血病进展显着延迟并显着降低白血病肿瘤负荷。用MI-503和MI-463治疗导致Hoxa9和Meis1的表达显着降低,mLL融合蛋白的下游靶标在mLL白血病中显着上调[1]。
• 细胞实验: 用MI-503或0.25％DMSO处理白血病细胞，并在37℃下培养7天。在第4天更换培养基，将活细胞数恢复到原始浓度并重新提供MI-503。然后使用MTT细胞增殖测定试剂盒，并使用酶标仪读取平板在570nm处的吸光度[1]。
• 动物实验: 小鼠：对于MV4; 11皮下异种移植小鼠模型中的功效研究，将5×10 6个细胞注射到4-6周龄雌性BALB / c裸鼠中。当肿瘤大小达到~100mm 3时开始治疗。使用ip注射[1]，每天一次以指定剂量给予载体（25％DMSO，25％PEG400,50％PBS）或化合物（MI-463或MI-503）。
• 参考文献:

  [1]. Borkin D, et al. Pharmacologic inhibition of the Menin-MLL interaction blocks progression of MLL leukemia in vivo. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):589-602.