表观遗传学

表观遗传学包括改变基因活性而不改变DNA序列的任何过程，并导致可以传递给子细胞的修饰。已经鉴定了许多类型的表观遗传过程 - 它们包括DNA甲基化，组蛋白结构的改变和小的非编码微小RNA的基因调节。

已经鉴定出许多不同的DNA和组蛋白修饰以确定表观遗传景观。 DNA甲基化主要由DNA甲基转移酶（DNMT）介导，有两种已知类型的DNMT，即DNMT1，其保留细胞复制后预先存在的甲基化模式，和DNMT3A / B，即所谓的“从头”DNMT，其中甲基化以前未甲基化的DNA。组蛋白修饰主要包括乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化。组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰转移酶（HDAC）介导，而组蛋白去甲基化通过两类组蛋白去甲基化酶进行：赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD）家族蛋白（LSD1和LSD2）和含有组蛋白的JmjC结构域。脱甲基酶（JHDM）。此外，参与表观遗传修饰的酶也可以由miRNA控制。例如，miR-34a可以直接抑制SIRT1的活性以调节胆固醇体内平衡。

累积的证据表明，许多基因，疾病和环境物质是表观遗传学图片的一部分。在FDA，科学家正在研究许多通过表观遗传机制起作用的药物。已经研究了抑制DNA甲基化或组蛋白脱乙酰化的药物用于肿瘤抑制基因的再激活和癌细胞生长的抑制。表观遗传抑制剂也可单独使用或与其他治疗剂组合使用。

参考文献：
[1] Bob Weinhold. Environ Health Perspect. 2006 Mar; 114(3): A160–A167.
[2] Xu W, et al. Genet Epigenet. 2016 Sep 25;8:43-51.
[3] Biswas S, et al. Pharmacol Ther. 2017. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.011.
[4] Perri F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Mar;111:166-172.

Momelotinib-d10

Momelotinib-d10(CYT387-d10)是氘标记的Momelotnib(HY-10961)。莫美洛替尼(CYT387)是JAK1/JAK2的口服活性和ATP竞争性抑制剂,IC50a分别为11nM和18nM,对JAK3的活性要低得多[1][2]。

• CAS号：1619927-69-3
• 分子式：C₂₃H₁₂D₁₀N₆O₂
• 分子量：424.52
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

TAK-901-d3

TAK-901-d3是标记为TAK-901的氘。TAK-901是一种多靶向极光抑制剂,对极光a和极光B的IC50分别为21和15 nM[1][2]。

• CAS号：1346603-28-8
• 分子式：C₂₈H₂₉D₃N₄O₃S
• 分子量：507.66
• 类别：极光激酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

OUL232

OUL232是单ARTs PARP7、PARP10、PARP11、PARP12、PARP14和PARP15的有效抑制剂。OUL232是迄今为止描述的最有效的PARP10抑制剂(IC50=7.8 nM),也是有报道的第一个PARP12抑制剂[1]。

• CAS号：943119-42-4
• 分子式：C₁₀H₁₀N₄O₂S
• 分子量：250.28
• 类别：PARP

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Mitoxantrone-d8

米托蒽醌-d8(mitozantrone-d8)是氘标记的米托蒽醌。米托蒽醌是一种拓扑异构酶II抑制剂,也可抑制蛋白激酶C(PKC)活性,IC50为8.5μM[1][2]。

• CAS号：1189974-82-0
• 分子式：C₂₂H₂₀D₈N₄O₆
• 分子量：452.53000
• 类别：拓扑异构酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：145 °C
• 闪点：N/A

Bromodomain inhibitor-9

溴代甲烷抑制剂-9是一种选择性抑制BRD4-1(Kd:12nM)的溴代甲烷化合物抑制剂。溴代主抑制剂-9可用于研究与全身或组织炎症、脂质代谢、纤维化或慢性自身免疫性疾病相关的疾病或病症[1]。

• CAS号：1870849-34-5
• 分子式：C₂₄H₂₈N₄O₅S
• 分子量：484.57
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

SD-1029

SD-1029(NSC 371488)是Stat3活化的有效抑制剂,在BHK-21和U2-OS细胞中抑制10μM的EGFP-Stat3核转位；抑制Stat3介导的抗凋亡蛋白表达(Bcl-XL,MCL-1,和survivin),并抑制JAK2的磷酸酪氨酸水平；在微摩尔范围内抑制IL-6或制瘤素诱导的Stat3核转位,增强紫杉醇诱导的人癌细胞凋亡。

• CAS号：118372-34-2
• 分子式：C₂₅H₃₀Cl₂N₂O₃•₂HBr
• 分子量：639.247
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]苯甲酸

MLN8054是高效,选择性,有口服活性的极光激酶 (aurora A) 抑制剂,IC50 值为4 nM。

• CAS号：869363-13-3
• 分子式：C₂₅H₁₅ClF₂N₄O₂
• 分子量：476.86
• 类别：极光激酶

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：429.5±45.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：213.5±28.7 °C

YUKA1

YUKA1 是一种有效、可透过细胞的赖氨酸脱甲基化酶 (KDM5A) 抑制剂,IC50 值为 2.66 μM,对 KDM5C 的作用较弱,IC50 值为 7.12 μM,对 KDM5B,KDM6A 或 KDM6B 无所用。YUKA1 可增加人细胞中 H3K4me3 的水平,具有抗肿瘤活性。

• CAS号：708991-09-7
• 分子式：C₁₃H₁₆N₄O₂S
• 分子量：292.36
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

盐酸二甲双胍

Metformin (hydrochloride) 是FDA批准的用于治疗2型糖尿病的一线药物。 二甲双胍主要是通过对线粒体呼吸链复合物1的轻度和短暂抑制降低肝脏葡萄糖的产生。

• CAS号：1115-70-4
• 分子式：C₄H₁₂ClN₅
• 分子量：165.625
• 类别：自噬

• 密度：N/A
• 沸点：224.1ºC at 760 mmHg
• 熔点：223-226 °C(lit.)
• 闪点：89.3ºC

R 59-022 hydrochloride

R 59-022(DKGI-I)盐酸盐是一种DGK抑制剂(IC50:2.8µM)。R 59-022盐酸盐抑制OAG向OAPA的磷酸化。R 59-022盐酸盐是5-HT受体拮抗剂,并激活蛋白激酶C(PKC)。R 59-022盐酸盐增强血小板中凝血酶诱导的二酰甘油生成,并抑制中性粒细胞中磷脂酸的生成[1][2][3][4]。

• CAS号：93076-98-3
• 分子式：C₂₇H₂₇ClFN₃OS
• 分子量：496.04
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

MI-503

MI-503是高效,有口服活性的menin-mLL相互作用的小分子抑制剂。

• CAS号：1857417-13-0
• 分子式：C₂₈H₂₇F₃N₈S
• 分子量：564.628
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：1.5±0.1 g/cm3
• 沸点：782.9±60.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：427.3±32.9 °C

Psammaplin A

Psammaplin A 是一种海洋代谢产物,是 HDAC 和 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferases) 的有效抑制剂。Psammaplin A 是一种高效的选择性 HDAC1 抑制剂,IC50 为 0.9 nM,对 HDAC1 的选择性是 DAC6 的 360 倍,对 HDAC7 和 HDAC8 的效力低 1000 倍以上。Psammaplin A 对革兰氏阳性细菌 (Gram-positive bacteria) 具有抗菌作用,并抑制 DNA 合成和 DNA 促旋酶 (DNA gyrase) 活性。抗肿瘤活性。

• CAS号：110659-91-1
• 分子式：C₂₂H₂₄Br₂N₄O₆S₂
• 分子量：664.38700
• 类别：细菌

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

25-Deacetylcucurbitacin A

25-Deacetylcucurbitacin A是一种葫芦烷型三萜,具有成为抗癌 (anti-cancer)试剂和JAK/STAT3信号通路抑制剂的潜力。

• CAS号：1135141-77-3
• 分子式：C₃₀H₄₄O₈
• 分子量：532.67
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PKC-θ抑制剂

PKC-theta inhibitor 是 PKC-θ 的选择性抑制剂,其 IC50 值为 12 nM。

• CAS号：736048-65-0
• 分子式：C₂₀H₂₅F₃N₆O₃
• 分子量：454.45
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PROTAC BRD4 Degrader-6

PROTAC BRD4 Degrader-6(化合物32a)是一种有效的小分子BRD4降解剂,对BRD4 BD1的IC50值为2.7 nM。PROTAC BRD4 Degrader6可有效降解BRD4蛋白并抑制c-Myc的表达。PROTAC-BRD4-Degrader-6抑制胰腺癌细胞系BxPC3的增殖并诱导凋亡。PROTAC BRD4-Degrader-6可用于人类胰腺癌研究[1]。

• CAS号：2410947-56-5
• 分子式：C₄₃H₄₀F₂N₁₀O₁₀S
• 分子量：926.90
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Nezulcitinib

奈珠西替尼(TD-0903)是一种吸入和肺选择性泛酸激酶(JAK)抑制剂。奈唑西替尼可用于COVID-19相关的急性肺损伤和氧合受损的研究[1 ]〔2〕。

• CAS号：2412496-23-0
• 分子式：C₃₀H₃₇N₇O₂
• 分子量：527.66
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

SD 1008

SD-1008是一种有效的JAK抑制剂。SD-1008抑制STAT3、JAK2和Src的酪氨酸磷酸化。SD-1008还可降低STAT3依赖性荧光素酶活性。SD-1008通过直接阻断JAK-STAT3信号通路增强紫杉醇诱导的卵巢癌细胞凋亡【1】。

• CAS号：960201-81-4
• 分子式：C₁₈H₁₉NO₅
• 分子量：329.35
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

3′-O-Demethyl-4′-N-demethyl-4′-N-acetyl-4′-epi-staurosporine

3′-O-Demethyl-4′-N-demethyl-4′-N-acetyl-4′-epi-staurosporine (Compound 7) 是一种蛋白激酶抑制剂,对 PKC-α、ROCK、ASK1 的 IC50 为 0.092, 0.26, 0.77 μM。3′-O-Demethyl-4′-N-demethyl-4′-N-acetyl-4′-epi-staurosporine 对 PC-3 癌细胞具有有效的细胞毒性,IC50 值为 0.16 μM。

• CAS号：2226941-29-1
• 分子式：C₂₈H₂₄N₄O₄
• 分子量：480.51
• 类别：岩石

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

CPTH2 hydrochloride

盐酸CPTH2是一种有效的组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂。盐酸CPTH2选择性抑制Gcn5对组蛋白H3的乙酰化。盐酸CPTH2通过抑制乙酰转移酶p300(KAT3B)[1][2]诱导透明细胞肾癌(ccRCC)细胞凋亡并降低其侵袭性。

• CAS号：2108899-91-6
• 分子式：C₁₄H₁₅Cl₂N₃S
• 分子量：328.260
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

UNC 669

UNC 669是L3MBTL1和L3MBTL3的抑制剂,IC50分别为4.2 uM和3.1 uM。

• CAS号：1314241-44-5
• 分子式：C₁₅H₂₀BrN₃O
• 分子量：338.243
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：1.4±0.1 g/cm3
• 沸点：458.0±45.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：230.8±28.7 °C

HDACs/mTOR抑制剂1

HDACs/mTOR Inhibitor 1 是组蛋白去乙酰酶抑制剂 (HDAC) 和哺乳动物雷帕霉素 (mTOR) 的双重抑制剂,有望用于治疗恶性血液病,其对 HDAC1、HDAC6、mTOR 和 PI3Kα 的IC50 值分别为 0.19 nM、1.8 nM、1.2 nM 和 >500 nM。HDACs/mTOR Inhibitor 1 能够引起G0/G1 期的细胞阻滞,诱导肿瘤细胞凋亡,在体内毒性较低。

• CAS号：2271413-06-8
• 分子式：C₂₈H₃₈N₈O₅
• 分子量：566.65
• 类别：HDAC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

牛心果鹼

Reticuline 分离自 Litsea cubeba,通过 JAK2/STAT3 和 NF-κB 信号通路显示抗炎作用。Reticuline 还可抑制 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表达,并降低 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平。

• CAS号：485-19-8
• 分子式：C₁₉H₂₃NO₄
• 分子量：329.390
• 类别：JAK

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：504.9±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：125-126ºC
• 闪点：259.2±30.1 °C

11α-丁烯酰基-12β-乙酰基通关藤苷元B

11α-O-Tigloyl-12β-O-acetyltenacigenin B 是 Tenacigenin B (HY-N1168) 的酯衍生物,可从藤黄藤 (MTC) 中分离得到。Tenacigenin B 可调节 Aurora-A 对淋巴瘤具有抗肿瘤作用。

• CAS号：154022-51-2
• 分子式：C₂₈H₄₀O₇
• 分子量：488.61
• 类别：极光激酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Sirt1/2-IN-1

Sirt1/2-IN-1(化合物7)是一种Sirt1和SIRT2抑制剂,对Sirt1、SIRT2和SIRT3的IC50值分别为1.81、2.10和20.5µg/mL。Sirt1/2-IN-1显示出α-微管蛋白的高乙酰化活性,IC50为32.05µg/mL。Sirt1/2-IN-1显示出显著的抗癌活性[1]。

• CAS号：2402779-21-7
• 分子式：C₂₂H₁₃ClN₂OS₂
• 分子量：420.93
• 类别：微管/微管蛋白

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Momelotinib-d8

Momelotinib-d8(CYT387-d8)是氘标记的Momelotnib(HY-10961)。莫美洛替尼(CYT387)是JAK1/JAK2的口服活性和ATP竞争性抑制剂,IC50a分别为11nM和18nM,对JAK3的活性要低得多[1][2]。

• CAS号：1619927-68-2
• 分子式：C₂₃H₁₄D₈N₆O₂
• 分子量：422.51
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Bomedemstat ditosylate

Bomedemstat(IMG-7289)二糖基化物是骨髓增生性肿瘤(MPN)小鼠模型中表观遗传活性赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)的口服和不可逆抑制剂。Bomedemstat可用于急性髓细胞白血病(AML)和骨髓纤维化(MF)的研究。抗肿瘤活性[1]。

• CAS号：1990504-72-7
• 分子式：C₄₂H₅₀FN₇O₈S₂
• 分子量：864.02
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶

Dorsomorphin 是一种有效的 ATP 竞争性的选择性 AMPK 抑制剂,Ki 为 109±16 nM。

• CAS号：866405-64-3
• 分子式：C₂₄H₂₅N₅O
• 分子量：399.488
• 类别：自噬

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

pTH-Related Protein (1-40) (human, mouse, rat) trifluoroacetate salt

pTH相关蛋白(1-40)(人、小鼠、大鼠)通过PTHR1受体和PKCα/β信号通路刺激大鼠肠细胞的钙摄取。pTH相关蛋白(1-40)上调甲状旁腺激素1受体(PTHR1)蛋白、四种跨细胞钙转运蛋白、潜在香兰素成员6(TRPV6)、钙结合蛋白D9K(CaBP-D9K)、钠钙交换蛋白1(NCX1)和质膜钙ATP酶1(PMCA1)[1]。

• CAS号：120298-73-9
• 分子式：C₂₀₇H₃₃₄N₆₆O₅₈
• 分子量：
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

NSC 694621

NSC 694621是一种有效的PCAF抑制剂,IC50为5.71µM(PCAF/H31-21)。NSC 694621显示出良好的抑制癌细胞增殖的活性[1]。

• CAS号：104857-29-6
• 分子式：C₁₃H₁₀N₂O₂S
• 分子量：258.30
• 类别：组蛋白乙酰转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

FTX-6058

FTX-6058是一种口服有效的胚胎外胚层发育抑制剂(EED)。FTX-6058可在细胞和小鼠模型中诱导HbF蛋白表达。FTX-6058可用于某些血红蛋白病的研究,包括镰状细胞病和β-地中海贫血[1][2]。

• CAS号：2490676-18-9
• 分子式：C₂₂H₁₈FN₅O₂
• 分子量：403.41
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A