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中文名 6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶
英文名 dorsomorphin
中文别名 6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-A]嘧啶
英文别名 Dorsomorphin
BML-275
6-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-3-(4-pyridinyl)-
Compound C
6-{4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenyl}-3-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine
AMPK Inhibitor,Compound C
描述 Dorsomorphin 是一种有效的 ATP 竞争性的选择性 AMPK 抑制剂,Ki 为 109±16 nM。
相关类别
靶点

AMPK:109 nM (Ki)

Autophagy

体外研究 在2DG应力下,用10μMDorsomorphin处理HT1080细胞2小时。免疫印迹分析显示,通过将HT1080细胞暴露于2DG,AMPK的催化α亚基的磷酸化水平增加,而当添加Dorsomorphin时,基础和2DG诱导的磷酸化水平明显降低。使用基于ELISA的测定系统测量细胞激酶活性证实,无论细胞培养条件如何,Dorsomorphin都会降低内源性AMPK活性[2]。
体内研究 在24小时内施用Dorsomorphin导致总血清铁浓度增加60%。因此,Dorsomorphin治疗可有效降低成人小鼠铁调素表达的基础水平并增加血清铁浓度[3]。
激酶实验 将HT1080细胞接种在24孔板(每孔2×10 4个细胞)中,并在存在或不存在葡萄糖或10mM 2DG的情况下用Dorsomorphin处理2小时。通过在6孔板中转染质粒DNA(pAMPKα1-wt,pAMPKα1-D168A和pcFlag作为对照),在24孔板中接种并用UPR抑制剂处理来制备过表达野生型和显性失活AMPKα1的HT1080细胞。用细胞裂解缓冲液(20mM Tris-HCl,pH 7.5,250mM NaCl,10%甘油,0.5%NP-40,1mM EDTA,1mM EGTA,0.2mM PMSF,1μg/ mL胃蛋白酶抑制剂,0.5)裂解细胞。 μg/ mL亮抑酶肽,5mM NaF,2mM Na 3 Vo4,2mMβ-甘油磷酸盐,1mM DTT)。使用CycLex AMPK激酶测定试剂盒[2]测定对照样品(在正常生长条件下的载体或pcFlag)的相对AMPK激酶活性(重复测定的平均值±SD)。
细胞实验 在存在或不存在10mM 2DG或1μg/ mL衣霉素作为应激源的情况下,用不同浓度的Dorsomorphin(0,0.3,1,3,10μM),Versipelostatin和苯乙双胍处理HeLa和786-O细胞。 h在96孔板中。对于组合研究,在存在或不存在10mM 2DG的情况下,用各种浓度的UPR抑制剂处理786-O细胞24小时。然后用新鲜生长培养基替换培养基,并将细胞再培养15小时。随后,将MTT添加到培养基中,并确定每个孔的吸光度。对于在葡萄糖戒断条件下的活力测定,在存在或不存在葡萄糖的情况下,在12孔板中用不同浓度的Dorsomorphin和苯乙双胍处理HT1080细胞18小时,接种在96孔板中的生长培养基中,然后培养。再添加MTT前48小时。通过将来自未处理细胞的每个对照吸光度设定为100%来计算相对细胞存活率(一式四份测定的平均值±SD)。使用等效线法[2]分析药物组合在产生80%细胞生长抑制(IC80)的浓度下的作用。
动物实验 小鼠[3]在标准饮食中饲养的12周龄C57BL / 6小鼠通过尾静脉注射0.2g / kg葡聚糖或0.2g / kg铁 - 葡聚糖USP。葡聚糖仅注射载体,而铁 - 葡聚糖注射载体或Dorsomorphin(10mg / kg)。注射后1小时,杀死小鼠并将肝脏片段收集在500μLSDS-裂解缓冲液中并机械均化。通过SDS-PAGE分离20μL肝脏提取物并进行免疫印迹。使用来自机械均质化的小鼠肝脏的Trizol收获总RNA(注射后6小时,单次腹膜内剂量的Dorsomorphin(10mg / kg)或DMSO)。
参考文献

[1]. Zhou G, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74.

[2]. Saito S, et al. Compound C prevents the unfolded protein response during glucose deprivation through a mechanism independent of AMPK and BMP signaling. PLoS One. 2012;7(9):e45845.

[3]. Yu PB, et al. Dorsomorphin inhibits BMP signals required for embryogenesis and iron metabolism. Nat Chem Biol. 2008 Jan;4(1):33-41.

[4]. Chen L, et al. Activating AMPK to Restore Tight Junction Assembly in Intestinal Epithelium and to Attenuate Experimental Colitis by Metformin. Front Pharmacol. 2018 Jul 16;9:761.

密度 1.3±0.1 g/cm3
分子式 C24H25N5O
分子量 399.488
精确质量 399.205902
PSA 55.55000
LogP 2.39
外观性状 固体;White to Yellow to Orange powder to crystal
折射率 1.670
储存条件 0-10°C;存放于惰性气体之中;避免空气,加热
符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning
危害声明 H302-H312-H332
警示性声明 P280
个人防护装备 dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves
危害码 (欧洲) Xn: Harmful;
风险声明 (欧洲) 20/21/22
安全声明 (欧洲) 36/37
危险品运输编码 NONH for all modes of transport
海关编码 2933990090
海关编码 2933990090
中文概述 2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6-己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary 2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%