蛋白裂解靶向嵌合体

针对嵌合分子的PROTAC或蛋白水解是异双功能纳米分子，理论上针对任何蛋白质进行泛素化和降解。就结构而言，PROTAC由一个被E3连接酶识别的部分组成。然后将该部分化学和共价连接到识别靶蛋白的小分子或蛋白质上。三聚体复合物形成导致遍在蛋白转移至靶蛋白。

通过直接去除靶蛋白而不仅仅是阻断它们，PROTAC可以提供优于小分子抑制剂的多种优势，小分子抑制剂可能需要高全身暴露以实现充分的抑制，通常导致毒副作用和最终的耐药性。 PROTAC分子具有良好的组织分布和靶向细胞内蛋白质的能力，因此可以直接应用于细胞或注射到动物中而不使用载体。

使用PROTAC技术的靶向蛋白质降解作为一种新的治疗方法正在出现，以解决由致病蛋白异常表达驱动的疾病，例如癌症。除了使用PROTAC治疗人类疾病外，这些分子还提供了一种化学遗传方法来“敲低”蛋白质来研究它们的功能。目前，已经发现几种小分子抑制剂通过特异性靶向BET，雌激素受体（ER），雄激素受体等而显示出良好的生物活性。

参考文献：
[1] Sakamoto KM. Pediatr Res. 2010 May;67(5):505-8.
[2] Neklesa TK, et al. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:138-144.

YX-2-107

YX-2-107是一种CRBN招募和特异性CDK6降解蛋白,体外对CDK4和CDK6的IC50分别为0.69和4.4 nM,在Ph+BV173的ALL细胞中选择性降解CDK6,降解常数为4 nM。YX-2-107不影响IKZF1和IKZF3的表达,也不降解CDK4蛋白。YX-2-107抑制S期进入、细胞增殖、RB磷酸化和FOXM1表达,并诱导Ph+BV173和SUP-B15细胞中CDK6的选择性降解|PROTAC YX-2-107在小鼠中具有生物利用度,在抑制Ph+ALL小鼠异种移植中的Ph+ALL增殖方面具有药理活性,与CDK4/6酶抑制剂palbociclib相当或优于。

• CAS号：2417408-46-7
• 分子式：C₄₅H₅₁N₁₁O₉
• 分子量：889.971
• 类别：CDK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

tert-Butyl 11-aminoundecanoate

tert-Butyl 11-aminoundecanoate (compound 6b) 是一种 PROTAC 连接桥,属于 PEG 类。tert-Butyl 11-aminoundecanoate 可用于合成一系列 PROTAC 分子。PROTAC 分子含有两个通过连接桥连接的不同配体；一种是 E3 泛素连接酶配体,另一种是靶蛋白配体。PROTAC 利用细胞内泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白。

• CAS号：220851-29-6
• 分子式：C₁₅H₃₁NO₂
• 分子量：257.41200
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

2-(2-叠氮乙氧基)乙醇

Azido-PEG2-alcohol 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：139115-90-5
• 分子式：C₄H₉N₃O₂
• 分子量：131.13300
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Thalidomide-O-amido-C8-NH2 hydrochloride

沙利度胺-O-氨基-C8-NH2盐酸盐,一种合成的E3连接酶-配体-连接物共轭物,结合了沙利度胺基塞伦配体和连接物,可用于合成普罗塔克[1]。

• CAS号：2415263-07-7
• 分子式：C₂₃H₃₁ClN₄O₆
• 分子量：494.97
• 类别：E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

N,N-Diethanol amine-PEG4-Boc

N,N-Diethanol amine-PEG4-Boc 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：2279944-66-8
• 分子式：C₁₉H₃₉NO₈
• 分子量：409.51
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Fmoc-Val-Phe-Boc

Fmoc-Val-Phe-Boc 是 PROTAC 连接子和马来酰亚胺-GGFG 肽连接子。Fmoc-Val-Phe-Boc 可用于合成 Deruxtecan。

• CAS号：258879-48-0
• 分子式：C₃₃H₃₈N₂O₅
• 分子量：542.67
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Bis-Mal-Lysine-PEG4-acid

Bis-Mal-Lysine-PEG4-acid 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：1426164-52-4
• 分子式：C₃₁H₄₅N₅O₁₃
• 分子量：695.71
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Tos-PEG2-CH2COOH

Tos-PEG2-CH2COOH 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：1807537-35-4
• 分子式：C₁₃H₁₈O₇S
• 分子量：318.343
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：512.8±40.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：263.9±27.3 °C

BCN-​exo-​PEG3-​NH2

BCN-​exo-​PEG3-​NH2 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：1841134-72-2
• 分子式：C₁₉H₃₂N₂O₅
• 分子量：368.47
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Thalidomide-5-methyl

沙利度胺-5-甲基是用于补充CRBN蛋白的沙利度胺基脑啡肽(CRBN)配体[1]。

• CAS号：40313-92-6
• 分子式：C₁₄H₁₂N₂O₄
• 分子量：272.26
• 类别：E3 Ligase的配体

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Boc-PEG2-ethoxyethane-PEG2-benzyl

Boc-PEG2-ethoxyethane-PEG2-benzyl 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：2111836-22-5
• 分子式：C₂₅H₄₂O₇
• 分子量：454.60
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

(S,R,S)-AHPC-C7-amine hydrochloride

(S,R,S)-AHPC-C7-amine (VH032-C7-amine) hydrochloride 是一种合成的 E3 连接酶配体-linker (E3 ligase ligand-linker conjugate) 偶联物,包含基于 VH032 的 VHL 配体和 1 个 linker。(S,R,S)-AHPC-C7-amine 可用于合成靶向 ERRα 的 PROTAC 降解剂。

• CAS号：2502189-41-3
• 分子式：C₃₀H₄₆ClN₅O₄S
• 分子量：608.24
• 类别：E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

N-Mal-N-bis(PEG4-amine)

N-Mal-N-bis(PEG4-amine) 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：2128735-22-6
• 分子式：C₂₇H₅₀N₄O₁₁
• 分子量：606.71
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

ARV-771

ARV-771 是 PROTAC 类的有效的 BET 降解剂。对 BRD2, BRD3 和 BRD4 的 Kd 值分别为 4.7, 7.6 和 7.6 nM。

• CAS号：1949837-12-0
• 分子式：C₄₉H₆₀ClN₉O₇S₂
• 分子量：986.640
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：1.4±0.1 g/cm3
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Mal-amido-PEG2-TFP ester

Mal-amido-PEG2-TFP ester 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：1431291-44-9
• 分子式：C₂₀H₂₀F₄N₂O₇
• 分子量：476.376
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：1.4±0.1 g/cm3
• 沸点：640.1±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：340.9±31.5 °C

ARD-69

ARD-69(化合物34)是一种有效的PROTAC雄激素受体降解剂。ARD-69诱导雄激素受体(AR)蛋白在AR阳性前列腺癌细胞株中降解。ARD-69抑制AR调节的基因表达[1]。

• CAS号：2316837-10-0
• 分子式：C₆₂H₇₄ClFN₈O₇S
• 分子量：1129.82
• 类别：PROTAC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Oleic-DBCO

Oleic-DBCO 是一种 PROTAC linker,属于 alkyl chain 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：2279951-78-7
• 分子式：C₃₆H₄₈N₂O₂
• 分子量：540.78
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

N-(m-PEG4)-N'-(m-PEG4)-O-(m-PEG4)-O'-(propargyl-PEG4)-Cy5

N-(m-PEG4)-N'-(m-PEG4)-O-(m-PEG4)-O'-(propargyl-PEG4)-Cy5 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：2107273-54-9
• 分子式：C₆₃H₉₉ClN₂O₁₈
• 分子量：1207.92
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

马来酰亚胺-八聚乙二醇-羧酸

Mal-PEG8-acid 是一种基于 PEG 结构的 PROTAC linker,可用于 PROTAC 的合成。

• CAS号：1818294-46-0
• 分子式：C₂₃H₃₉NO₁₂
• 分子量：521.555
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：634.6±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：337.6±31.5 °C

Bromo-PEG7-alcohol

Bromo-PEG7-alcohol 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：86220-35-1
• 分子式：C₁₄H₂₉BrO₇
• 分子量：389.28
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

m-PEG16-SH

m-PEG16-SH 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：874820-38-9
• 分子式：C₃₃H₆₈O₁₆S
• 分子量：752.95
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Amino-PEG2-(CH2)3COOH

Amino-PEG2-(CH2)3COOH 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：1263046-77-0
• 分子式：C₈H₁₇NO₄
• 分子量：191.225
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：1.1±0.1 g/cm3
• 沸点：345.8±27.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：162.9±23.7 °C

TL12-186

TL12-186 是一种依赖于 CRBN 的多激酶 PROTAC 降解剂。包括 CDK,BTK,FLT3,Aurora 激酶,TEC,ULK,ITK 等。TL12-186 抑制 CDK2/cyclin A 和 CDK9/cyclin T1,IC50 分别为 73 和 55 nM。

• CAS号：2250025-88-6
• 分子式：C₄₄H₅₁ClN₁₀O₉S
• 分子量：931.46
• 类别：CDK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Thalidomide-O-C6-azide

沙利度胺-O-C6-叠氮是一种合成的E3连接酶配体-连接体缀合物(E3连接糖配体-连接物缀合物),其结合了基于沙利度胺(沙利度胺,HY-14658)的脑胶质配体和PROTAC技术中使用的连接体[1]。

• CAS号：2411389-65-4
• 分子式：C₁₉H₂₁N₅O₅
• 分子量：399.40
• 类别：E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

溴代-三聚乙二醇-羧酸

Bromo-PEG3-C2-acid 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：782475-35-8
• 分子式：C₉H₁₇BrO₅
• 分子量：285.13228
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Thalidomide-5-OH

Thalidomide-5-OH 是一种基于 Thalidomide 的,可募集 CRBN 蛋白的 cereblon 配体。Thalidomide-5-OH 可通过 linker 与靶蛋白配体连接,形成 PROTAC 分子。

• CAS号：64567-60-8
• 分子式：C₁₃H₁₀N₂O₅
• 分子量：274.22900
• 类别：E3 Ligase的配体

• 密度：1.611g/cm3
• 沸点：600ºC at 760mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：316.7ºC

Cl-PEG2-acid

Cl-PEG2-acid 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：170304-76-4
• 分子式：C₆H₁₁ClO₄
• 分子量：182.60
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

CH2COOH-PEG6-CH2COOH

CH2COOH-PEG6-CH2COOH 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：83824-29-7
• 分子式：C₁₆H₃₀O₁₁
• 分子量：398.40300
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

N-(Azido-PEG4)-biocytin

N-(Azido-PEG4)-biocytin 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：2055042-70-9
• 分子式：C₂₇H₄₇N₇O₉S
• 分子量：645.77
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Ms-PEG2-C2-Boc

Ms-PEG2-C2-Boc 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。

• CAS号：1312309-62-8
• 分子式：C₁₂H₂₄O₇S
• 分子量：312.380
• 类别：PROTAC Linker

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：429.2±30.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：213.4±24.6 °C