| 描述 |
Entrectinib是有效,有口服活性的Trk, ROS1, 和ALK抑制剂；抑制TrkA, TrkB, TrkC, ROS1和 ALK的IC50值分别为1, 3, 5, 12 和7 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 1 nM (TrkA), 1 nM (TrkB), 1 nM (TrkC), 1 nM (ROS1),1 nM (ALK)[1]
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| 体外研究 |
Entrectinib在抑制有限数量细胞系的增殖方面具有极好的活性：TRKA驱动的结直肠癌细胞系KM12(IC50为17 nM),ALK依赖性ALCL细胞系SU-DHL-1,Karpas- 299,SUP-M2和SR-786(分别为20,31,41和81nM的IC50),ALK依赖性NSCLC细胞系NCI-H2228(IC50为68nM)和FLT3依赖性AML细胞系MV -4-11(IC50为81 nM)。 Entrectinib有效阻断Ba/F3-TEL-TRKB(IC50为2.9 nM),Ba/F3-TEL-TRKC(IC50为3.3 nM)和Ba/F3-TEL-ROS1(IC50为5.3 nM)细胞的增殖,与亲本Ba/F3细胞或由非靶向激酶如ABL和RET转化的细胞相比具有高度选择性,IC50在2~3μM范围内被抑制[1]。 Entrectinib在体外显着抑制表达TrkB的NB细胞的生长,并且当组合使用时它显着增强了Irino-TMZ的生长抑制[2]。
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| 体内研究 |
对携带肿瘤的小鼠口服施用inrectinib诱导相关人类异种移植肿瘤的消退,包括TRKA依赖性结直肠癌KM12,ROS1驱动的肿瘤和几种不同组织来源的ALK依赖模型,包括脑局部肺的模型癌转移[1]。与对照动物相比,单药治疗导致用恩替尼尼治疗的动物显着抑制肿瘤生长[2]。
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| 细胞实验 |
将NLF，NLF-TrkB，SY5Y或SY5Y-TrkB细胞接种于96孔板中，并将它们暴露于不同浓度的药物（1,5,1,10,20,30,50和100nM的entrectinib，1.5μMIrino和分别为50μMTMZ）1小时，然后加入100ng / mL BDNF。在加入药物后24,48和72小时收获平板。处理平板并使用标准SRB测定方案分析细胞活力[2]。
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| 动物实验 |
小鼠：Entrectinib在含有1％吐温80的0.5％甲基纤维素中重建，最终给药体积为10mL / kg（例如，对于20gm小鼠为0.2mL）。当肿瘤接种平均肿瘤大小为0.2 cm3时，用entrectinib，Irino和TMZ治疗开始于肿瘤接种后约15-17天。当肿瘤体积达到3cm 3时，处死小鼠。收获肿瘤并在干冰上快速冷冻以分析蛋白质表达[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Ardini E, et al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. [2]. Iyer R, et al. Entrectinib is a potent inhibitor of Trk-driven neuroblastomas in a xenograft mouse model. Cancer Lett. 2016 Mar 28;372(2):179-86.
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