143491-57-0

• 常用中文名：恩曲他滨
• 常用英文名：Emtricitabine
• CAS号：143491-57-0
• 分子式：C₈H₁₀FN₃O₃S
• 分子量：247.247
• 相关类别： 原料药 人工合成抗感染类药 抗病毒类药
• 发布时间：2018-02-13 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 03:17:39
• Emtricitabine是高效选择性的核苷逆转录酶(NRTI)和人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)抑制剂, 在PBMC细胞中抑制 NRTI的EC₅₀值为0.01 µM。

名称

• 中文名: 恩曲他滨
• 英文名: Emtricitabine
• 中文别名: 5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶; 盐酸恩曲他滨; 依曲西他滨
• 英文别名: Emtricitabine; EMTRICITABIN; Emtriva; 2(1H)-Pyrimidinone, 4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-; 4-Amino-5-fluor-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-on; EMTRITABINE; 4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxyméthyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one; Coviracil; 4-Amino-5-fluoro-1-((2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)pyrimidin-2(1H)-one; FTC; (-)-β-L-FTC; Entricitabine; (-)-FTC; 4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone; SM-Q; MFCD00870151; 4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one; 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine; UNII-ULS8902U4O

物化性质

• 密度: 1.8±0.1 g/cm3
• 沸点: 443.3±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 136-140°C
• 分子式: C₈H₁₀FN₃O₃S
• 分子量: 247.247
• 闪点: 221.9±31.5 °C
• 精确质量: 247.042694
• PSA: 115.67000
• LogP: -0.41
• 外观性状: 白色粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.731
• 储存条件: -20°C Freezer
• 水溶解性: 水溶性：可溶；水溶解度：112 g/l 25 °C；易溶于：甲醇
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:2

  3.氢键受体数量:5

  4.可旋转化学键数量:2

  5.互变异构体数量:3

  6.拓扑分子极性表面积113

  7.重原子数量:16

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:374

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:2

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  性状：白色结晶（固体）

生物活性

• 描述: Emtricitabine是核苷逆转录酶抑制剂 (NRTI), 在PBMC细胞中的EC50 值为0.01 µM。它是用于治疗 HIV 感染的抗病毒药物。
• 相关类别:
  信号通路 >> 抗感染 >> HIV
  信号通路 >> 抗感染 >> 逆转录酶
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  EC50: 0.01 µM (NRTI, PBMC), 0.026 µM (NRTI, HeLa cell)[1]

• 体外研究: Emtricitabine具有抗HIV-1和HIV-2实验室菌株以及HIV-1临床分离株的体外活性。 50％有效浓度(EC 50)为0.002至1.5μmol/ L,取决于所用的病毒分离物和细胞系。当与扎西他滨或去羟肌苷结合时,恩曲他滨表现出与齐多夫定和司他夫定的体外协同作用以及体外活性添加剂[1]。
• 体内研究: 使用恩曲他滨进行生殖和发育毒理学研究。口服剂量高达1000毫克/千克/天提供的曲线下每日面积(AUC0→24)暴露于怀孕动物大约60-(小鼠)至120倍(兔子),高于人类,推荐剂量为200毫克每天给予一次。在小鼠生育研究中,恩曲他滨对生育能力,精子数量或早期胚胎发育没有影响。在小鼠和兔胚胎毒理学研究中没有增加的畸形发生率。在小鼠产前和产后研究中,F1后代的发育和育性不受恩曲他滨的影响。这些数据证明了恩曲他滨的有利的临床前生殖安全性[2]。
• 细胞实验: 将EA.hy926细胞接种在12孔，24孔或96孔板中，并在补充有3％FCS的DMEM培养基中生长。分离并培养来自PARP + / +和PARP - / - 小鼠的内皮细胞。通过代谢活性细胞的线粒体脱氢酶将黄色MTT还原成紫色甲product产物来测定细胞活力。处理期后，除去实验培养基并加入100μLMTT（1mg / mL）。温育1小时后，小心地除去MTT溶液，将紫色晶体溶解在100μLDMSO中。将DMSO转移至ELISA板，并在550nm处用620nm测量吸光度[3]。
• 动物实验: 小鼠：将恩曲他滨（游离碱）悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中并通过管饲法给予，每日剂量分成两个相等的分期，间隔约6小时。剂量体积为5mL / kg /剂量（10mL / kg /天）。在小鼠的1个月和6个月的口服毒性研究中，恩曲他滨的最大耐受剂量> 3000mg / kg /天。然而，在孕妇CD-1小鼠和新西兰白兔中以1000mg / kg /天的最高剂量进行剂量范围研究[2]。兔子：成熟的人工授精兔在妊娠第7至19天给予恩曲他滨。在妊娠第19天，在给药前30-60分钟从每组中的5个卫星进行血液样本的毒代动力学，并且在第1,3,7天，第一次每日剂量后12小时（第二次每日剂量之前）。在妊娠第20天，在最终剂量后1小时处死卫星，并收集母体血液和胎儿脐带血样用于毒代动力学[2]。
• 参考文献:

  [1]. Saag MS, et al. Emtricitabine, a new antiretroviral agent with activity against HIV and hepatitis B virus. Clin Infect Dis.?2006 Jan 1;42(1):126-31.?

  [2]. Szczech GM, Wang LH, Walsh JP, Reproductive toxicology profile of emtricitabine in mice and rabbits. Reprod Toxicol. 2003 Jan-Feb;17(1):95-108.

  [3]. Faltz M, et al. Effect of the Anti-retroviral Drugs Efavirenz, Tenofovir and Emtricitabine on Endothelial Cell Function: Role of PARP. Cardiovasc Toxicol. 2017 Jan 3. [Epub ahead of print]

  [4]. Xu P, et al. Combined Medication of Antiretroviral Drugs Tenofovir Disoproxil Fumarate, Emtricitabine, and Raltegravir Reduces Neural Progenitor Cell Proliferation In Vivo and In Vitro. J Neuroimmune Pharmacol. 2017 Dec;12(4):682-692.

MSDS

恩曲他滨 修改号码：5.3 模块1. 化学品 产品名称： Emtricitabine 修改号码： 5.3 模块2. 危险性概述 GHS分类 　物理性危害未分类 　健康危害未分类 　环境危害未分类 GHS标签元素 　图标或危害标志无 　信号词无信号词 　危险描述无 　防范说明无 模块3. 成分/组成信息 单一物质/混和物单一物质 化学名(中文名)：恩曲他滨 百分比： >98.0%(HPLC)(T) CAS编码： 143491-57-0 分子式： C8H10FN3O3S 模块4. 急救措施 吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。 皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。 若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。 眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。 如果眼睛刺激：求医/就诊。 食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。 紧急救助者的防护：救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。 模块5. 消防措施 合适的灭火剂：干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳 特殊危险性：小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。 恩曲他滨 修改号码：5.3 模块5. 消防措施 特定方法：从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。 非相关人员应该撤离至安全地方。 周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。 消防员的特殊防护用具：灭火时，一定要穿戴个人防护用品。 模块6. 泄漏应急处理 个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。 紧急措施：泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。 环保措施：防止进入下水道。 控制和清洗的方法和材料：清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的 法律法规处置。 模块7. 操作处置与储存 处理 技术措施：在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手 和脸。 注意事项：如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。 操作处置注意事项：避免接触皮肤、眼睛和衣物。 贮存 储存条件：保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。 远离不相容的材料比如氧化剂存放。 包装材料：依据法律。 模块8. 接触控制和个体防护 工程控制：尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗 眼器。 个人防护用品 　呼吸系统防护：防尘面具。依据当地和政府法规。 　手部防护：防护手套。 　眼睛防护：安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。 　皮肤和身体防护：防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。 模块9. 理化特性 固体 外形（20°C）： 外观： 晶体-粉末 颜色： 白色-微浅黄色 气味：无资料 pH:无数据资料 熔点： 155°C 沸点/沸程无资料 闪点：无资料 爆炸特性 　爆炸下限：无资料 　爆炸上限：无资料 密度：无资料 溶解度： [水] 溶于(112mg/mL, 25°C) [其他溶剂] 易溶于：甲醇 恩曲他滨 修改号码：5.3 模块9. 理化特性 极微溶于：乙腈 log水分配系数 = -0.43 模块10. 稳定性和反应性 化学稳定性：一般情况下稳定。 危险反应的可能性：未报道特殊反应性。 须避免接触的物质氧化剂 危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢, 硫氧化物 模块11. 毒理学信息 急性毒性：无资料 对皮肤腐蚀或刺激：无资料 对眼睛严重损害或刺激：无资料 生殖细胞变异原性：无资料 致癌性： IARC =无资料 NTP =无资料 生殖毒性：无资料 RTECS 号码: UW7360500 模块12. 生态学信息 生态毒性： 鱼类：无资料 甲壳类：无资料 藻类：无资料 残留性 / 降解性：无资料 潜在生物累积 （BCF): 0.28 土壤中移动性 　log水分配系数： -0.43 　土壤吸收系数 （Koc）： 14 　亨利定律 2.3 x 10-12 constant(PaM3/mol): 模块13. 废弃处置 如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中 焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。 模块14. 运输信息 联合国分类：与联合国分类标准不一致 UN编号：未列明 模块15. 法规信息 《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、 生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。 恩曲他滨 修改号码：5.3 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 危害码 (欧洲): Xi
• 安全声明 (欧洲): S26-S36
• 危险品运输编码: 2446
• WGK德国: 3
• 包装等级: III
• 危险类别: 6.1
• 海关编码: 2934999090

合成路线

258832-61-0 ~79% 143491-57-0

文献：MATRIX LABORATORIES LIMITED Patent: WO2009/84033 A2, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 10 ;

764659-72-5 ~63% 143491-57-0

文献：Esteve Química, S.A. Patent: EP2377862 A1, 2011 ; Location in patent: Page/Page column 7 ;

1313482-37-9 ~% 143491-57-0

文献：WO2011/83484 A2, ; Page/Page column 17 ;

1321928-76-0 ~% 143491-57-0

文献：WO2011/95987 A1, ; Page/Page column 39 ;

145913-69-5 ~% 143491-57-0

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 36, # 2 p. 181 - 195

1321928-75-9 ~% 143491-57-0

文献：WO2011/95987 A1, ;

上下游产品

上游产品  3
258832-61-0 764659-72-5 145913-69-5
下游产品  1
1365246-84-9

制备

主要有四个方法合成:(1)乙醛酸与2,5-二噻烷-1,4-二醇反应得到反式五元环化合物,再经引入手性辅基、糖苷化和还原而制得恩曲他滨；（2）L-古洛糖经多步反应而得;(3)5’-核酸酶选择性脱磷酸制得;(4)PLE-A酶水解或手性柱色谱分离制得.方法都需要色谱分离或多次重结晶,收率低,成本高.推荐如下方法路线.

(1)二羟基乙酸L-基酯(045-1)的制备

在反应瓶中依次加入50%乙醛酸8.9g(60mmol)、L-醇（L-menthol）32.8g(210mmol)、浓

硫酸1ml和环己烷100ml,搅拌回流脱水2.5h(产生的水从分水器中分离去),冷至室温,水洗、饱和碳酸钠溶液调PH至5，加入新配制的亚硫酸氢钠12.5g(120mmol)水溶液200ml,室温搅拌24h,分取水层,环己烷80ml洗,用饱和碳酸钠溶液调至

PH7,滴加(搅拌下)37%甲醛溶液14.6ml,搅拌4h,有白色固体析出,冷却至0 ºC,过滤,水洗滤饼,抽干,干燥得045-1 11.4g,收率82.5%,mp76~78 ºC

(2).(2R,5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-基酯（045-3）的制备

在反应瓶中加入乙酸1ml、甲苯50ml和045-1 10.0g(43.4mmol),搅拌回流脱水4h.冷却,加入2,5-二噻烷-1,4-二醇(2,5-dithiane-1,4-diol) 045-2 3.3g(21.7mmol),在70 ºC 搅拌1h,过滤,滤液浓缩至20ml,冷至0~5 ºC ,搅拌下滴加三乙胺0.6ml的正己烷溶液60ml,将悬浮混合物于0~5 ºC 搅拌8h产生的白色固体过滤,干燥,得白色固体045-3 10.2g,收率81.5%,mp98~100 ºC .

(3)(2R,5R)-(5-氟胞嘧啶-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-基酯(045-5)的制备

在反应瓶中加入045-3 6.0g(20.8mmol)、无水DMF 1.7ml和二氯甲烷60ml,搅拌冷至8 ºC 左右,滴加氯化亚砜1.6ml(21.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液,10~15 ºC 搅拌2h,减压浓缩至18ml,得氯化物045-4,冷至室温备用.

在反应瓶中加入5-氟胞嘧啶2.7g(20.8mmol)、硫酸铵0.1g和六甲基二硅胺烷5ml(24.0mmol)以及甲苯8ml,搅拌回流1h.回流毕,滴加三乙胺2.9ml,缓慢回流下滴加上述氯化液045-4.回流2h,冷至30~35 ºC ,加三乙胺(1.5ml)的水(24ml)溶液,悬浮液搅拌约45min,滴加正己烷24ml,搅拌过夜,过滤,滤饼用水洗,抽干,干燥,得灰白色固体045-5 4.2g,收率50.5%,mp216~218 ºC .

(4)恩曲他滨(045)的合成

在反应瓶中加入磷酸氢二钾2.7g和水3ml,搅拌下冷却至20 ºC ,加入045-5 2.0g(5.0mmol)和无水乙醇15ml,滴加含有25% NaOH溶液0.04 ml的硼氢化钾0.8g(14.8mmol)水(4ml)溶液,在15~30 ºC 搅拌2h.用1mol/L盐酸调至PH4~4.5,分解剩余的硼氢化钾,再用2mol/L NaOH溶液调至PH6.2~7.2,用甲苯提取除去L-醇,水层减压浓缩至干,剩余物加入无水乙醇30ml,加热至60~70 ºC ,趁热过滤除去无机盐,滤液减压浓缩至15ml体积,再加入乙酸乙酯30ml,冷却结晶,过滤,干燥,得白色固体045 1.0g,收率80.9%,mp184~186 ºC .

海关

海关编码	2934999090
中文概述	2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途
Summary	2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%