1163-36-6

• 常用中文名：盐酸克立咪唑
• 常用英文名：Clemizole hydrochloride
• CAS号：1163-36-6
• 分子式：C₁₉H₂₁Cl₂N₃
• 分子量：362.296
• 相关类别： 信号通路 抗感染 HCV
• 发布时间：2018-08-10 21:30:25
• 更新时间：2024-01-11 19:29:51
• Clemizole hydrochloride 是一种 H1 组胺受体 (H1 histamine receptor) 拮抗剂，抑制 HCV 复制。

名称

• 中文名: 盐酸氯咪唑
• 英文名: 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzimidazole,hydrochloride
• 中文别名: 1-[(4-氯苯基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并咪唑盐酸盐
• 英文别名: 1-(4-Chlorobenzyl)-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-1H-benzimidazole hydrochloride (1:1); EINECS 214-605-4; 1-(4-Chlorobenzyl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole hydrochloride (1:1); 1H-Benzimidazole, 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-, hydrochloride (1:1); clemizole HCl; Clemizole hydrochloride; MFCD00051435; Clemizole (hydrochloride)

物化性质

• 密度: 1.25 g/cm3
• 沸点: 506.1ºC at 760 mmHg
• 熔点: 241 °C
• 分子式: C₁₉H₂₁Cl₂N₃
• 分子量: 362.296
• 闪点: 259.9ºC
• 精确质量: 361.111267
• PSA: 21.06000
• LogP: 5.07370
• 外观性状: 固体;White to Almost white powder to crystal
• 蒸汽压: 2.29E-10mmHg at 25°C
• 储存条件: 0-10°C;存放于惰性气体之中;避免空气,加热
• 水溶解性: 水溶性：可溶；不溶：二乙醚
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：46.26

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：143.5

  3、 等张比容（90.2K）：366.3

  4、 表面张力（dyne/cm）：42.4

  5、 极化率（10-24cm3）：18.33

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:1

  3.氢键受体数量:2

  4.可旋转化学键数量:4

  5.互变异构体数量:无

  6.拓扑分子极性表面积21.1

  7.重原子数量:24

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:377

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:2

生物活性

• 描述: Clemizole hydrochloride 是一种 H1 组胺受体 (H1 histamine receptor) 拮抗剂,抑制 HCV 复制。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶
  信号通路 >> 抗感染 >> HCV
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 组胺受体
  信号通路 >> 免疫及炎症 >> 组胺受体
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  IC50: 24 nM (NS4B)[1] H1 histamine receptor[1]

• 体外研究: 发现克立咪唑盐酸盐抑制细胞培养物中的HCV RNA复制,其通过抑制NS4B的RNA结合介导,对宿主细胞几乎没有毒性。克立咪唑对W55R突变体J6/JFH RNA的EC50为~18μM(野生型RNA的EC50的2.25倍)[1]。克立咪唑是TRPC5通道的新型抑制剂。克立咪唑有效阻断TRPC5电流和Ca2 +进入低微摩尔范围(IC50 =1.0-1.3μM)。克立咪唑对TRPC5的选择性比TRPC4β高6倍(IC50 =6.4μM),是TRPC5最接近的结构相对,对TRPC3(IC50 =9.1μM)和TRPC6(IC50 =11.3μM)的选择性几乎是10倍。克立咪唑盐酸盐作为TRPC5的新型阻断剂,半数最大抑制浓度为1.1μM。浓度-反应曲线证实了克立咪唑对TRPC5的浓度依赖性阻断,并且显示出明显的IC50为1.1±0.04μM[2]。
• 体内研究: 克立咪唑盐酸盐具有出乎意料的短血浆半衰期(在0.15小时测量);它很快被生物转化为葡萄糖醛酸苷(M14)和脱烷基化代谢物(M12),进入C57BL/6J小鼠的各种代谢产物中[3]。
• 细胞实验: 将Huh7.5细胞维持在补充有1％L-谷氨酰胺，1％青霉素，1％链霉素，1x非必需氨基酸和10％FBS的DMEM中。用0.05％胰蛋白酶-0.02％EDTA处理后，每周两次传代细胞系，并以1：5的稀释度接种。将亚汇合的Huh7.5细胞用胰蛋白酶消化并通过在700g离心5分钟收集。然后将细胞在冰冷的无RNase的PBS中洗涤三次，并以1.5×10 7个细胞/ mL重悬于PBS中。用于电穿孔的野生型或突变体FL-J6 / JFH-5'C19Rluc2AUbi RNA通过使用T7 MEGAscript试剂盒转录XbaI线性化DNA模板，然后纯化（RNA转录和荧光标记）而产生。我们将5μgRNA与400μL经洗涤的Huh7.5细胞在2mm间隙比色杯（BTX）中混合，并立即用BTX-830电穿孔仪脉冲（0.82kV，5次99μs脉冲）。在25℃下恢复10分钟后，将脉冲细胞稀释到10mL预热的生长培养基中。将来自几次电穿孔的细胞合并到普通原种中并接种在6孔板中（每孔5×10 5个细胞）。 24小时后，更换培养基，并在筛选中鉴定的各种抑制性化合物（例如盐酸克立咪唑）的连续稀释液存在下培养细胞。分析了所鉴定的18种市售化合物中的17种。未处理的细胞用作水溶性化合物的阴性对照。对于溶解在DMSO中的化合物（例如盐酸克立咪唑），未处理的细胞在相应浓度的溶剂存在下生长，作为阴性对照。每天更换中等。处理72小时后，对细胞进行基于Alamar Blue的活力测定和荧光素酶测定。处理72小时后，将细胞在10％Alamar Blue试剂存在下于37℃温育3小时。然后扫描平板并使用FLEXstation II 384检测荧光。根据抑制性化合物的溶剂（例如盐酸克立咪唑），水或DMSO，信号相对于未经处理的样品或在DMSO存在下生长的样品进行标准化[1] ]。
• 动物实验: 小鼠[3]通过口腔克立咪唑给予8只对照NOG小鼠和8只人源化TK-NOG小鼠25mg / kg，并在给药后30分钟收集血液样品。通过口腔克立咪唑给予C57BL / 6J小鼠（每个时间点3只）25mg / kg，并且在给药后15和30分钟以及1,2,4和6小时收集血液样品用于分析。对于DDI研究，给予8只人源化TK-NOG小鼠克立咪唑（口服25mg / kg），有或没有利托那韦（20mg / kg口服），并在给药后30分钟收集血样。在存在或不存在利托那韦（口服20mg / kg）的情况下，还用Debrisoquine（10mg / kg口服）处理这些小鼠中的6只，并在2小时后获得血浆样品用于分析。
• 参考文献:

  [1]. Einav S, et al. Discovery of a hepatitis C target and its pharmacological inhibitors by microfluidic affinity analysis. Nat Biotechnol. 2008 Sep;26(9):1019-27.

  [2]. Richter JM, et al. Clemizole hydrochloride is a novel and potent inhibitor of transient receptor potential channel TRPC5. Mol Pharmacol. 2014 Nov;86(5):514-21.

  [3]. Nishimura T, et al. Using chimeric mice with humanized livers to predict human drug metabolism and a drug-drug interaction. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Feb;344(2):388-96.

毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : DD6730000 CHEMICAL NAME : Benzimidazole, 1-(p-chlorobenzyl)-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-, monohydrochloride CAS REGISTRY NUMBER : 1163-36-6 LAST UPDATED : 199512 DATA ITEMS CITED : 7 MOLECULAR FORMULA : C19-H20-Cl-N3.Cl-H MOLECULAR WEIGHT : 362.33 WISWESSER LINE NOTATION : T56 BN DNJ B1R DG& C1- AT5NTJ &GH HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 1950 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : JAPMA8 Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition. (Washington, DC) V.29-49, 1940-60. For publisher information, see JPMSAE. Volume(issue)/page/year: 49,18,1960 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 74 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : JAPMA8 Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition. (Washington, DC) V.29-49, 1940-60. For publisher information, see JPMSAE. Volume(issue)/page/year: 49,18,1960 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : 837 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : JAPMA8 Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition. (Washington, DC) V.29-49, 1940-60. For publisher information, see JPMSAE. Volume(issue)/page/year: 49,18,1960 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intraperitoneal SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : 290 mg/kg TOXIC EFFECTS : Autonomic Nervous System - smooth muscle relaxant (mechanism undefined, spasmolytic) REFERENCE : FRPSAX Farmaco, Edizione Scientifica. (Casella Postale 227, 27100 Pavia, Italy) V.8-43 1953-88 For publisher information, see FRMCE8 Volume(issue)/page/year: 14,194,1959 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : 75 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : JAPMA8 Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition. (Washington, DC) V.29-49, 1940-60. For publisher information, see JPMSAE. Volume(issue)/page/year: 49,18,1960 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intravenous SPECIES OBSERVED : Rodent - guinea pig DOSE/DURATION : 26 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : AIPTAK Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. (Heymans Institute of Pharmacology, De Pintelaan 185, B-9000 Ghent, Belgium) V.4- 1898- Volume(issue)/page/year: 113,313,1958 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA ** TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 182 gm/kg/26W-C TOXIC EFFECTS : Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain REFERENCE : JAPMA8 Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition. (Washington, DC) V.29-49, 1940-60. For publisher information, see JPMSAE. Volume(issue)/page/year: 49,18,1960

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H302
• 警示性声明: P301 + P312 + P330
• 危害码 (欧洲): Xn:Harmful;
• 风险声明 (欧洲): R22
• 安全声明 (欧洲): S36
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 3
• RTECS号: DD6730000