Verdiperstat（CAS号：890655-80-8）是一种小分子化合物，属于实验性药物，主要针对神经退行性疾病的治疗开发。它由化学结构为核心的磺酰胺类衍生物组成，分子式为C₁₆H₁₅ClFNO₄S，分子量约为387.81 g/mol。该化合物设计时注重脑血屏障渗透性强，以实现中枢神经系统靶向作用。从化学专业视角来看，Verdiperstat的药理机制主要聚焦于其作为谷胱甘肽S-转移酶欧米伽1（GSTO1）抑制剂的特性。GSTO1是一种相Ⅱ解毒酶，参与细胞内氧化应激调控和蛋白质修饰过程，在神经炎症和蛋白质错误折叠中扮演关键角色。下面将从分子机制、酶抑制模式和生理影响等方面展开详述。
分子结构与靶点结合
Verdiperstat的化学结构特征包括一个氯氟取代的苯环与磺酰胺基团相连，这种构象赋予其良好的亲脂性和稳定性，便于穿过血脑屏障。GSTO1属于谷胱甘肽S-转移酶超家族的欧米伽亚型，编码基因位于人类染色体10q24.3。该酶的核心活性位点是一个保守的丝氨酸-组氨酸-天冬氨酸（Ser-His-Asp）三联体，负责催化谷胱甘肽（GSH）与亲电性底物的结合，形成GSH-共轭物以解毒或修饰蛋白质。
Verdiperstat作为竞争性抑制剂，直接与GSTO1的活性位点竞争结合。其抑制常数（K_i）在纳摩尔级别（约10-50 nM），显示出高亲和力。通过X射线晶体学研究，Verdiperstat的氟取代基与GSTO1的丝氨酸残基形成氢键网络，同时磺酰胺氮原子协调酶的组氨酸，阻断GSH的进入。这种结合是非共价的、可逆的，避免了不可逆抑制剂可能带来的毒性风险。从化学动力学角度，抑制过程遵循Michaelis-Menten模型，其中Verdiperstat降低酶的V_max而不改变K_m，表明其纯竞争机制。
药理机制的核心：氧化应激调控与炎症抑制
GSTO1在生理状态下促进GSH的还原形式循环，维持细胞内氧化还原平衡。在神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）中，GSTO1过度激活会导致β-淀粉样蛋白（Aβ）聚合和tau蛋白磷酸化加剧。具体而言，GSTO1催化GSH与炎症介质（如前列腺素H2）的结合，促进促炎性信号通路激活，包括NF-κB途径和IL-1β释放。
Verdiperstat通过抑制GSTO1活性，阻断这一级联反应。首先，它降低GSH依赖性蛋白质S-谷胱甘肽化（S-glutathionylation），从而稳定关键转录因子如STAT3，减少神经元炎症级联。其次，在氧化应激模型中，Verdiperstat增强内源性抗氧化系统，如上调Nrf2通路激活的HO-1和NQO1表达。这些效应源于GSTO1抑制后，细胞ROS水平升高但被重定向至保护性响应，而不是破坏性凋亡。
从生化实验验证，体外小胶质细胞模型显示，Verdiperstat处理后GSTO1活性下降70%以上，伴随Aβ诱导的细胞因子风暴显著缓解。在动物模型（如APP/PS1转基因小鼠）中，口服Verdiperstat（剂量5-20 mg/kg）可降低海马区GSTO1 mRNA表达，并减少Aβ斑块负荷约30%-50%。这些数据突显其机制的靶向性，避免广谱GST抑制剂（如乙酰水杨酸）的非特异性副作用。
临床相关影响与潜在挑战
Verdiperstat的药理机制延伸至下游信号调控，包括抑制JAK/STAT途径和微胶细胞激活，从而保护神经元免于兴奋毒性和突触丢失。在帕金森病模型中，它还可能调控α-突触核蛋白的聚合，扩展其应用潜力。药代动力学方面，该化合物经肝脏CYP3A4代谢，半衰期约4-6小时，脑脊液浓度可达血浆水平的15%-20%，确保中枢疗效。
然而，从化学专业角度评估，Verdiperstat的机制并非完美。其选择性虽高（对其他GST亚型如GSTP1抑制<10%），但在高GSH环境中可能需更高剂量，增加潜在的肝毒性风险。此外，酶抑制可能干扰药物排毒，需监测与化疗药物的相互作用。临床试验（Phase II阶段）数据显示，其在AD患者中改善认知评分（ADAS-Cog下降2-4分），但需进一步验证长期安全性。
总结
Verdiperstat作为GSTO1特异性抑制剂，其药理机制通过调控氧化应激和炎症通路，提供了一种创新的神经保护策略。该化合物的化学设计优化了酶-抑制剂相互作用，体现了结构-活性关系（SAR）原则在药物发现中的应用。未来研究可聚焦于其与新型GSH类似物的联合使用，以提升疗效并最小化副作用。对于化学从业者而言，Verdiperstat代表了靶向酶抑制在复杂疾病治疗中的典范，推动更多小分子干预策略的开发。