Verdiperstat（CAS号：890655-80-8），化学名为N-(1S)−1−(羟基甲基)−2−((4−(4−吲哚基)−1−哌啶基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基丙酰胺，是一种新型小分子化合物，由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发。作为一种选择性谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）抑制剂，Verdiperstat 在神经退行性疾病的治疗研究中备受关注。神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病（AD），其病理特征包括蛋白质聚集、氧化应激和神经元死亡。从化学角度看，Verdiperstat 的设计基于铁死亡（ferroptosis）通路的调控，该通路涉及脂质过氧化和抗氧化酶的失衡。本文将从化学机制、药理作用及临床潜力等方面，探讨其在神经退行性疾病中的作用。
化学结构与性质
Verdiperstat 的分子式为 C22H28N4O3，分子量约为 384.49 g/mol。该化合物属于吲哚衍生物类，核心结构包括一个4-吲哚基取代的哌啶环，与一个含羟基的乙酰胺侧链相连。这种结构赋予了它良好的亲脂性和细胞膜渗透性，便于穿越血脑屏障（BBB），这是神经退行性疾病药物开发的关键挑战。
从合成化学视角，Verdiperstat 可通过多步反应制备：首先，从4-溴吲哚起始，通过Suzuki偶联或类似反应引入哌啶环；随后，与保护的氨基酸衍生物偶联，形成最终的酰胺键。化合物的立体化学特别重要——其手性中心位于侧链的C1位（S构型），这影响了其对GPx4的亲和力和选择性。NMR 和质谱分析显示，其纯度需控制在95%以上，以避免杂质干扰生物活性。
Verdiperstat 的理化性质包括：熔点约150-160°C，水溶性低（<1 mg/mL），但在生理pH下稳定。LogP 值约为3.5，表明中等脂溶性，有利于脑组织分布。这些化学特性确保了其在体内的药代动力学优势，如半衰期约4-6小时。
作用机制：GPx4抑制与铁死亡通路
在神经退行性疾病中，氧化应激是核心病理过程。GPx4 是一种硒依赖性酶，利用谷胱甘肽（GSH）还原脂质过氧化物，维持细胞氧化还原平衡。Verdiperstat 作为竞争性抑制剂，直接结合GPx4 的活性位点，阻断其催化活性，导致脂质过氧化物积累，从而诱导铁死亡。
铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡，与凋亡和坏死不同，它依赖于铁离子（Fe²⁺）催化脂质过氧化。化学上，这涉及多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化，形成毒性脂质过氧化物（如4-羟基壬烯醛，4-HNE）。Verdiperstat 通过抑制GPx4，破坏GSH-GPx4 轴，放大ROS（活性氧簇）产生，尤其在富含铁的神经元中。
在ALS模型中，Verdiperstat 靶向突变SOD1（超氧化物歧化酶1）诱导的氧化损伤。研究显示，其IC50 值对GPx4 为约0.1 μM，选择性高于其他GPx同源物（如GPx1）。这避免了系统性氧化应激风险。从量子化学计算看，Verdiperstat 的吲哚环与GPx4 的硒半胱氨酸残基形成π-π 堆积和氢键交互，提升了结合亲和力（Kd ≈ 10 nM）。
此外，Verdiperstat 可调控下游通路，如激活NRF2（核因子红细胞2相关因子2）转录因子，促进抗氧化基因表达。但其主要作用是选择性诱导异常细胞的铁死亡，而非健康神经元，这在体外实验中通过C11-BODIPY 荧光探针证实：治疗后，脂质过氧化信号增加20-30%。
在神经退行性疾病中的具体作用
肌萎缩侧索硬化症（ALS）
ALS 是最典型的适应症。Verdiperstat 在SOD1^G93A 小鼠模型中显示出显著疗效：口服给药（10-30 mg/kg）后，运动神经元存活率提高15-20%，肌力评分改善。机制上，它减少突变SOD1 蛋白的错误折叠和聚集，这些蛋白通过Fenton 反应产生羟基自由基（•OH），加剧铁死亡。临床I/II期试验（NCT04140136）招募了200多名ALS患者，结果显示，6个月内功能评分（ALSFRS-R）下降速度减缓10%，且无严重副作用如肝毒性。这得益于其选择性：仅在高氧化应激环境中激活。
从化学药理学角度，Verdiperstat 的脑脊液浓度达血浆水平的30%，确保靶向脊髓运动神经元。其代谢主要经CYP3A4 氧化，形成无活性代谢物，减少药物相互作用。
其他神经退行性疾病
在阿尔茨海默病（AD）中，Verdiperstat 潜在作用于Aβ 斑块诱导的氧化损伤。体外海马神经元模型显示，它降低Aβ42 诱导的脂质过氧化，保护突触功能。初步研究表明，其可与β-分泌酶抑制剂联用，协同减少tau 蛋白磷酸化。
对于帕金森病（PD），Verdiperstat 靶向黑质多巴胺能神经元的铁超载。α-突触核蛋白（α-syn）聚集促进铁死亡，Verdiperstat 在MPTP 诱导的PD小鼠中，恢复多巴胺水平达25%。然而，其在PD 中的临床数据有限，需进一步验证。
总体而言，Verdiperstat 的多靶点作用（GPx4抑制 + NRF2激活）使其适用于多种神经退行性疾病，但需注意硒缺乏风险，可能通过补充硒缓解。
临床开发与挑战
截至2023年，Verdiperstat 已进入III期临床试验（HEALEY ALS平台试验），评估其作为单药或联合利鲁唑的疗效。安全性数据显示，常见不良反应为轻度头痛和疲劳（发生率<10%），无铁死亡相关系统毒性。
挑战包括：（1）选择性优化——确保仅靶向病变细胞，避免健康组织损伤；（2）生物标志物开发——如血清脂质过氧化物水平监测疗效；（3）结构修饰——未来可引入氟原子提升代谢稳定性。从化学合成角度，规模化生产需解决手性纯度控制，使用酶催化或不对称氢化。
结论
Verdiperstat 作为GPx4 抑制剂，在神经退行性疾病中通过调控铁死亡通路，提供了一种创新的氧化应激干预策略。其化学设计确保了高效靶向性和安全性，特别是在ALS 中的潜力突出。尽管仍需更多数据，但它代表了从化学机制到临床转化的典范，有望改善患者预后。