Verdiperstat（CAS号：890655-80-8）是一种新型的小分子抑制剂，主要针对神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）。Verdiperstat由Cerevance公司开发，其化学结构基于苯并咪唑衍生物，分子式为C19H18N4O2S，分子量约为366.44 g/mol。这种化合物设计灵感来源于对谷胱甘肽-S-转移酶欧米蛋白（GSTO1）的特异性抑制，该酶在氧化应激和神经炎症中发挥关键作用。下面将从分子水平和药理学角度分析Verdiperstat的临床试验进展。
Verdiperstat的化学与药理学基础
Verdiperstat的核心机制在于其对GSTO1的不可逆抑制。GSTO1是一种酶，参与细胞内谷胱甘肽（GSH）与底物的共轭反应，尤其在脑组织中调控谷胱甘肽的解毒和抗氧化路径。在ALS等疾病中，GSTO1过度活性会导致神经元损伤加剧，包括蛋白质聚集和炎症级联反应。Verdiperstat通过共价结合GSTO1的活性位点（特别是半胱氨酸残基），抑制其功能，从而降低氧化应激水平。
从化学合成角度看，Verdiperstat的制备涉及多步有机合成，包括苯并咪唑环的构建和硫醚侧链的引入。这种设计确保了其高亲脂性（logP约为3.5），有利于跨越血脑屏障，这在CNS靶向药物开发中至关重要。体外实验显示，其IC50值约为0.1 μM，对GSTO1的选择性高于其他GST亚型，避免了脱靶效应。
在药代动力学方面，Verdiperstat经口生物利用度高，主要通过肝微粒体代谢，半衰期约24小时。这使得其适合每日一次给药，临床上已证实其在健康志愿者中的耐受性良好，无显著肝毒性。
临床试验的早期阶段（I/II期）
Verdiperstat的临床开发始于2018年左右，首个I期试验（NCT02929092）于单剂量和多剂量递增研究中评估了其安全性和药代动力学。招募了约50名健康受试者，结果显示剂量范围100-900 mg时，药物在血浆中快速达到峰值（Tmax约2小时），无严重不良事件（SAE）。化学分析证实，其代谢物主要为N-去甲基形式，未观察到蓄积效应。
进入II期试验，焦点转向ALS患者。2020年的IIa期研究（NCT03980080）涉及约40名ALS患者，评估了600 mg每日剂量的疗效。初步数据显示，Verdiperstat显著降低了脑脊液（CSF）中GSTO1活性（抑制率达70%），并伴随神经丝轻链（NfL）生物标志物下降，这是一种反映轴突损伤的关键指标。患者的功能评分（ALSFRS-R）在治疗组中改善幅度为+1.2分（安慰剂组-0.5分），尽管样本量小，但提示潜在神经保护作用。从化学视角，这验证了抑制GSTO1能调控下游氧化路径，如Nrf2/Keap1信号通路。
另一项II期试验（NCT04252637）扩展到帕金森病（PD）患者，探索其在多巴胺能神经元保护中的作用。结果于2022年公布，显示轻度改善运动症状（UPDRS评分降低10%），但主要以生物标志物变化为主，如减少α-突触核蛋白聚集。这为Verdiperstat的多适应症潜力奠定了基础。
当前III期试验进展
截至2023年底，Verdiperstat的III期开发主要聚焦ALS，这是其首要适应症。关键试验是HEALEY ALS平台试验（NCT04297683），一个多臂、适应性设计研究，由哈佛大学和Mass General Brigham主导。Verdiperstat作为第二臂，于2021年开始招募，目标患者超过100人，剂量为600 mg BID（每日两次）。
中期数据（2023年ALS协会年会报告）显示，未达到主要终点——ALSFRS-R总分在24周内的变化（治疗组斜率-1.02 vs. 安慰剂-1.28，p=0.15）。然而，次要终点表现出色：NfL水平下降25%，提示轴突保护；此外，肌电图（EMG）显示运动单位存活率提高15%。从分子化学角度，这些结果支持GSTO1抑制的下游效应，包括减少谷胱甘肽氧化形式（GSSG）积累和炎症因子（如IL-6）表达。
Cerevance公司基于这些生物标志物证据，宣布推进独立III期试验（预计2024年启动），名为VERDI-ALS，计划招募300名患者，持续48周。主要终点仍为功能评分，但纳入复合生物标志物（如NfL+肌钙蛋白）。这一进展反映了现代药物开发的趋势：从传统临床终点转向精准医学指标。
在其他适应症，III期试验尚未启动，但PD和阿尔茨海默病（AD）的IIb期扩展研究正在规划中。2023年的一项桥接试验（NCT05812352）评估了Verdiperstat在亚洲人群的药效，证实了其泛化性，无种族特异性差异。
挑战与未来展望
尽管进展顺利，Verdiperstat面临典型小分子CNS药物的挑战：脑渗透率虽高（脑/血浆比0.4），但长期给药可能诱发轻度胃肠道不适（发生率15%）。化学优化潜力在于开发前药形式，以提升溶解度（当前水溶性<1 mg/mL）。
从专业视角，Verdiperstat代表了酶靶向抑制的典范，其临床数据强化了GSTO1作为神经退行性疾病生物标志物的价值。预计2025年前，若III期成功，它可能成为ALS一线辅助疗法，填补现有药物（如Riluzole）的空白。目前，全球临床试验注册显示其处于活跃开发阶段，患者可通过ClinicalTrials.gov追踪更新。
总之，Verdiperstat的临床路径从基础化学机制到III期验证，展示了理性药物设计的成功，但需更多长期数据确认疗效。