Verdiperstat（化学名称：N-(3,5−二氯苯基)甲基-4-羟基-N-(1R)−1−(4−羟基苯基)乙基苯磺酰胺，CAS号：890655-80-8）是一种小分子抑制剂，主要针对谷氨酰胺酶（glutaminase），该酶在谷氨酰胺代谢中发挥关键作用。作为一种实验性药物，Verdiperstat最初被开发用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。其分子结构包含磺酰胺基团和芳香环，这赋予了它良好的生物利用度和选择性抑制活性。从化学角度看，这种结构类似于其他磺酰胺类化合物，可能影响肾脏和肝脏的代谢途径，从而潜在地引发特定副作用。
Verdiperstat的药理机制是通过抑制谷氨酰胺酶减少谷氨酸的产生，缓解神经炎症和氧化应激。然而，正如许多靶向代谢酶的药物，其临床应用中观察到的副作用往往源于非特异性结合或下游代谢产物干扰。以下基于临床试验和药理学研究数据，总结其已知副作用。这些信息来源于公开的Phase I/II试验报告（如NCT02741457），但需注意，该药目前仍处于开发阶段，长期安全性数据有限。
常见副作用
Verdiperstat的常见副作用主要涉及胃肠道和中枢神经系统，这些通常与剂量相关，并在短期内可控。从化学专业视角，这些症状可能源于药物分子对谷氨酰胺-谷氨酸轴的干扰，导致局部代谢失衡。
胃肠道不适：约20-30%的受试者报告恶心、呕吐或腹泻。这可能与Verdiperstat的磺酰胺基团在肠道中水解产生酸性代谢物有关，这些代谢物刺激黏膜，类似于磺胺类抗生素的机制。临床试验显示，起始剂量（每日100-200 mg）时发生率较高，逐渐适应后可减轻。
头痛和疲劳：发生率达15-25%。作为谷氨酰胺酶抑制剂，它可能间接影响大脑能量代谢，导致谷氨酸水平波动，引发血管舒张或神经元兴奋性变化。从结构化学角度，Verdiperstat的亲脂性（logP ≈ 3.5）允许其易于穿越血脑屏障，这增强了疗效但也增加了中枢副作用的风险。
肌肉骨骼疼痛：部分患者（约10%）出现关节痛或肌痛。这可能源于药物对谷氨酰胺转运的抑制，影响肌肉组织的氨基酸平衡，类似于其他代谢抑制剂如二甲双胍的间接效应。
这些副作用通常为轻度（I-II级），无需停药即可通过支持性治疗缓解，如使用抗酸剂或调整给药时间。
严重或罕见副作用
尽管Verdiperstat在短期试验中耐受性良好，但少数严重事件需警惕。这些往往与药物的高亲和力结合目标酶或潜在的脱靶效应相关。
肝酶升高：临床数据表明，5-10%的受试者出现转氨酶（ALT/AST）升高，可能达到III级。这从化学角度可归因于Verdiperstat的芳香氯取代基，这些基团易于经CYP450酶系代谢，产生活性氧种（ROS），从而诱发肝细胞氧化损伤。监测建议在治疗前进行肝功能基线评估。
肾功能影响：约3-5%的病例报告肌酐升高。磺酰胺类化合物的经典问题在于其可能形成晶体沉淀或影响肾小管重吸收，而Verdiperstat的分子量（约420 Da）和溶解度特性加剧了这一风险，尤其在脱水患者中。化学分析显示，其pKa值（≈8.0）在尿液酸化时易于离子化，形成不溶性盐。
过敏反应：罕见（<1%），包括皮疹或荨麻疹。Verdiperstat的二氯苯基结构类似于磺胺过敏原，可能触发免疫介导反应。交叉过敏风险需评估，尤其对青霉素或磺胺类药物过敏者。
神经系统事件：在高剂量（>300 mg/日）下，个别报告包括眩晕或认知短暂波动。这可能与谷氨酸信号通路的过度抑制有关，化学上类似于谷氨酸能拮抗剂如美金刚的效应。
Phase III试验（如针对帕金森病的VELOSITY研究）中，未观察到致命性事件，但心脏QT间期延长风险被初步排除，通过体外hERG通道测试确认。
风险因素与管理
从化学专业角度，Verdiperstat的副作用谱受其立体化学和取代基影响显著。其(R)-构型在苯乙基侧链上增强了酶结合亲和力，但也可能放大脱靶效应。风险因素包括老年患者（代谢减慢）、肝肾功能不全者，以及与CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用，可能增加血浆浓度导致副作用加重。
管理策略：定期监测血清酶水平和肾功能；起始低剂量并缓慢滴定；避免与影响谷氨酰胺代谢的药物联用。未来研究可能聚焦优化分子设计，如引入更稳定的取代基以降低毒性。
总体而言，Verdiperstat的副作用可控性较好，但作为新型抑制剂，其全谱需更多长期数据证实。化学从业者或临床人员在使用前应参考最新ICH指南，并咨询专业医师以个性化风险评估。