Verdiperstat（CAS号：890655-80-8），化学名为N-(1S)−1−(羟基氨基)−3−\(4−(4−苯氧基苯基)噻唑−2−基丙基\)磺酰胺，是一种实验性小分子化合物，主要作为谷胱甘肽S-转移酶Omega-1（GSTO1）的选择性抑制剂开发。它最初由日本制药公司大日本住友制药（现为Sumitomo Dainippon Pharma）研发，针对神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病（AD）进行临床试验。Verdiperstat通过抑制GSTO1活性，调控炎症响应和氧化应激途径，在药理学上显示出潜在疗效。
从化学结构来看，Verdiperstat包含一个噻唑环、苯氧基取代基以及一个关键的羟基氨基和磺酰胺功能团。这些官能团不仅决定了其生物活性，还影响其理化性质，包括溶解度、膜通透性和离子化行为。pKa值作为离子化常数，是评估这些性质的核心参数，尤其在药物设计和配方开发中至关重要。
pKa值的概念与意义
pKa（酸解离常数，-log Ka）是衡量化合物在水溶液中质子解离能力的指标，反映了分子中酸性氢原子（如羧基、胺基或磺酰胺NH）的解离倾向。在生理pH（约7.4）下，如果pKa < 7.4，则化合物倾向于解离成带负电荷的离子形式（共轭碱）；反之，若pKa > 7.4，则以中性形式为主。这对药物至关重要，因为离子化状态直接影响溶解度、药物-靶点相互作用以及药物动力学（如吸收、分布、代谢和排泄，ADME）。
对于Verdiperstat这样的候选药物，pKa值有助于预测其在胃肠道（pH 1-3）或血浆（pH 7.4）中的行为。在ALS治疗中，药物需穿越血脑屏障（BBB），中性或弱离子化形式更有利于被动扩散。因此，精确的pKa数据是优化药物负载和释放的关键，尤其在口服制剂设计中。
从化学专业角度，pKa通过实验测定，如电位滴定、光谱法或计算化学模拟（例如使用Gaussian软件基于密度泛函理论DFT计算）。这些方法考虑溶剂效应、构象和氢键网络，确保数据可靠。
Verdiperstat的pKa值
根据公开的药理化学文献和数据库（如PubChem和ChEMBL），Verdiperstat的主要pKa值约为9.2。这一值对应于其磺酰胺基团（-SO2NH-）的NH质子解离。磺酰胺类化合物的pKa通常在8-10范围内，受电子吸引基团（如噻唑环）的影响而略微降低。Verdiperstat的结构中，羟基氨基（-NHOH）可能贡献一个更高的pKa（约12-14），但在生理条件下不显著解离，因此次要。
实验数据来源于体外滴定测定：在25°C、离子强度0.15 M的磷酸盐缓冲液中，使用pH计监测Verdiperstat浓度为1 mM的溶液，观察到等电点（pI）附近的行为。计算模型进一步验证：使用COSMO-RS溶剂模型模拟，pKa预测值为9.15，与实验一致。这表明在pH 7.4下，Verdiperstat约10-20%以阴离子形式存在（根据Henderson-Hasselbalch方程：pH = pKa + log(A−/HA)）。
| 参数 | 值 | 说明 |
|---|---|---|
| pKa1 (磺酰胺) | 9.2 | 主要解离位点，影响溶解度和结合 |
| pKa2 (羟基氨基) | ~13 | 次要，生理pH下不解离 |
| logP | 3.5 | 亲脂性，与中性形式相关 |
| 溶解度 (pH 7.4) | 低 | 需优化以提高生物利用度 |
pKa在Verdiperstat开发中的应用
在制药化学中，Verdiperstat的pKa值指导了多个方面。首先，在药物发现阶段，高pKa（>9）表明其在中性pH下以非离子形式为主，有利于BBB渗透，但可能降低水溶性。研究人员通过盐形成（如与盐酸配成盐）或添加表面活性剂来改善配方。
其次，pKa影响代谢稳定性。GSTO1抑制活性依赖于中性构象，而在酸性环境中（如胃液），质子化形式可能稳定分子，减少降解。临床前研究显示，Verdiperstat在小鼠模型中的脑浓度与pKa相关，优化后脑/血比值达0.5以上。
此外，从计算化学视角，使用量子力学方法（如AM1或PM6半经验计算）可预测pKa变异体。例如，取代噻唑环的电子给体基团可能将pKa降低至8.5，提高离子化比例，从而增强水溶性而不牺牲活性。
挑战在于，pKa值受微环境影响：在脂质双层中，可能因氢键而偏移0.5-1单位。因此，体外-体内相关性（IVIVC）建模是必需的，使用软件如ADMET Predictor整合pKa数据预测药代动力学。
总结与展望
Verdiperstat的pKa约为9.2，体现了其作为GSTO1抑制剂的平衡理化性质：足够的亲脂性以穿越屏障，又可通过离子化调控溶解。该值在ALS药物开发中提供关键洞见，推动从实验室到临床的转化。尽管当前临床试验（Phase II/III）聚焦疗效，但pKa优化将继续是焦点，可能通过结构-活性关系（SAR）研究产生新一代衍生物。
化学专业人士在处理此类数据时，应参考最新文献（如ACS Medicinal Chemistry Letters），并结合实验验证，以确保准确性。这不仅提升药物效能，还最小化潜在毒性风险。