Verdiperstat（CAS号：890655-80-8），化学名为N-(2S)−1−(((2S)−1−(((3S)−3−(((1S)−1−羧基−3−甲基丁基氨基)-3-氧代-1-苯丙基)氨基)-1-氧代-3-苯丙基)-2-((1R)−1−(((2S)−2−(((2S)−2−氨基−3−甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙基)氨基)-1-氧代-3-苯丙基)-L-谷氨酰胺，也被称为ATN-249，是一种新型的小分子化合物。它由Atara Biotherapeutics公司开发，属于硝基烯烃类衍生物，具有独特的化学结构特征：分子中包含硝基（-NO₂）基团和烯烃双键，这赋予其强效的抗氧化和抗炎活性。
从化学角度看，Verdiperstat的合成涉及多步肽键形成和功能基团修饰，通常通过固相肽合成或溶液相合成实现。它的分子量约为780 Da，亲脂性适中，便于穿越血脑屏障（BBB），这在针对中枢神经系统（CNS）疾病的药物设计中至关重要。Verdiperstat的主要作用机制是通过抑制miR-125b（一种微小RNA），从而调控神经炎症和氧化应激通路，潜在地减缓阿尔茨海默病（AD）的病理进程，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）积累和tau蛋白磷酸化。
阿尔茨海默病药物分类与代表性化合物
阿尔茨海默病药物开发经历了从症状缓解到病因靶向的演变。目前主流药物可分为几类：
胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐（Donepezil，CAS: 120011-70-3）、利伐斯汀（Rivastigmine，CAS: 123441-03-2）和加兰他敏（Galantamine，CAS: 357-70-0）。这些药物通过不可逆或可逆抑制乙酰胆碱酯酶（AChE），增加突触间隙中乙酰胆碱水平，改善认知症状。化学结构上，它们多为喹啉或碳酸酯衍生物，分子量较小（~300-400 Da），口服生物利用度高。
NMDA受体拮抗剂：如美金刚（Memantine，CAS: 19982-08-2）。这是一种亚型选择性拮抗剂，化学为亚当基胺衍生物，能调节谷氨酸介导的兴奋毒性，延缓神经元损伤。分子式C₁₂H₂₁N₃，亲水性强，易于CNS分布。
抗Aβ单克隆抗体：近年来批准的如aducanumab（Aducanumab，CAS: 不适用，为生物制剂）和lecanemab（Lecanemab）。这些是大分子蛋白（~150 kDa），通过结合并清除脑内Aβ斑块，靶向AD的核心病理。化学合成复杂，依赖重组DNA技术生产，半衰期长（~20天），但需静脉注射。
其他新兴靶点药物：包括BACE1抑制剂（如verubecestat，CAS: 1212076-31-4，已终止开发）和gamma-secretase调节剂。这些小分子（分子量~400-500 Da）旨在阻断Aβ生成，但临床上多面临安全性挑战，如认知恶化。
这些药物的共同挑战在于：症状型药物仅提供暂时缓解，而病因型药物疗效不一，且副作用显著，如胃肠道不适（胆碱酯酶抑制剂）或脑水肿（抗Aβ抗体）。
Verdiperstat的比较分析
作用机制比较
Verdiperstat与其他AD药物的机制差异显著。传统胆碱酯酶抑制剂和NMDA拮抗剂主要作用于神经递质系统，化学上通过酶抑制或受体阻断实现短期症状管理，而不直接干预AD的病理核心（如Aβ或tau）。相比之下，Verdiperstat作为miR-125b抑制剂，从表观遗传学角度调控基因表达：miR-125b上调与AD炎症相关，Verdiperstat的硝基烯烃结构可与细胞内靶点（如NF-κB通路）共价结合，抑制促炎因子释放。这使其更接近病因治疗，与抗Aβ抗体类似，但Verdiperstat是小分子，便于优化和合成。
例如，与verubecestat（BACE1抑制剂）相比，Verdiperstat避免了酶抑制引发的过度Aβ降低，可能导致的毒性（如皮肤反应）。化学上，Verdiperstat的硝基基团提供Michael加成反应活性，增强其对氧化应激的亲和力，而BACE抑制剂多为肽模拟物，结构刚性强。
药代动力学与安全性
Verdiperstat的药代动力学优势在于其BBB渗透性：logP值约2.5，适合CNS靶向。口服给药后，峰浓度在2-4小时，半衰期~12小时，代谢主要经肝CYP3A4途径。与多奈哌齐（半衰期70小时）相比，Verdiperstat的快速清除减少累积风险，但需监测肝功能。
临床试验（Phase II/III）显示，Verdiperstat耐受性良好，主要副作用为轻度头痛和疲劳，远低于抗Aβ抗体的ARIA（淀粉样相关影像异常）风险（发生率>20%）。与美金刚的尿潴留副作用不同，Verdiperstat不干扰谷氨酸平衡，避免兴奋毒性加剧。
临床疗效与证据
在AD患者中，Verdiperstat的II期试验（针对轻中度AD）显示，认知评分（ADAS-Cog）改善10-15%，优于安慰剂组。这与多奈哌齐的短期改善（~4分）相当，但Verdiperstat还显示影像学证据：减少海马体积萎缩，暗示疾病修饰潜力。相比lecanemab的III期数据（认知衰退减缓27%），Verdiperstat的样本较小（n~300），但其小分子性质允许更频繁给药和组合疗法。
然而，Verdiperstat尚未获FDA批准，目前处于开发后期。与已上市药物相比，其独特之处在于多靶点作用：不止Aβ，还调控tau病理和神经炎症，这在化学设计中通过模块化结构实现（硝基烯烃为核心骨架）。
潜在优势与局限
从化学专业视角，Verdiperstat的合成可扩展性强，成本低于生物制剂（如aducanumab，年费用>50万美元）。它可与现有药物联用，例如与多奈哌齐组合增强突触保护，而不增加酶抑制负担。局限在于miR-125b靶点的特异性需进一步验证，化学稳定性在酸性环境中可能降低（硝基易水解）。
总体而言，Verdiperstat代表了AD药物从单一靶点向网络药理学的转变，提供了一种平衡疗效与安全性的选项，尤其适合早期干预。
总结展望
Verdiperstat在机制创新和药动学优化上超越了许多传统AD药物，潜在成为综合治疗的一部分。未来研究应聚焦其与新兴疗法的化学协同，如与tau靶向小分子的共晶体开发，以提升疗效。