Verdiperstat（CAS号：890655-80-8）是一种新型的小分子化合物，化学名为N-(3−甲氧基−1H−吲唑−5−基)甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。它属于谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase, GR）抑制剂类药物，主要针对神经退行性疾病的治疗开发。该药物由Biohaven Pharmaceuticals开发，目前仍处于临床试验阶段，尚未获得广泛的监管批准（如FDA）。站在化学专业角度，下面将从化合物的药理动力学、临床数据和潜在风险角度，讨论其剂量推荐。需要强调的是，剂量信息基于现有临床试验数据，不应作为临床决策依据；任何使用均需在医师指导下进行。
Verdiperstat的分子式为C22H25N5O2，分子量约为391.47 g/mol。其结构设计旨在选择性地抑制GR酶活性，该酶参与细胞内谷胱甘肽（GSH）/氧化谷胱甘肽（GSSG）循环。GR抑制可调节氧化应激水平，尤其在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病等疾病中发挥作用。通过抑制GR，Verdiperstat可减少GSSG积累，促进GSH再生，从而缓解神经元损伤。
药理动力学基础
在评估剂量推荐前，理解Verdiperstat的药代动力学（PK）是关键。该化合物口服生物利用度较高，在临床I期试验中显示出良好的吸收特性，峰值血浆浓度（Cmax）通常在给药后2-4小时达到。半衰期约为12-16小时，支持每日一次或分次给药方案。肝脏代谢主要通过CYP3A4酶途径，肾脏排泄比例较低（<20%）。
从化学角度看，Verdiperstat的吲唑核心和哌嗪侧链赋予其良好的水溶性和膜渗透性，避免了传统GR抑制剂的毒性问题（如硫唑嘌呤的脱氢硫作用）。体外研究表明，其IC50值（半数抑制浓度）对人源GR约为50-100 nM，显示出高效的酶抑制潜力。然而，在体内，剂量需考虑靶点暴露（free drug concentration）和安全性窗口，以避免过度抑制GR导致的氧化损伤。
临床试验中的剂量推荐
Verdiperstat的剂量推荐主要源于其针对ALS和帕金森病的临床试验数据。目前，最相关的试验包括Biohaven的II/III期研究（如NCT04165871和NCT03919162），这些试验评估了其在神经退行性疾病中的疗效。
起始剂量：临床试验通常从低剂量开始，以评估耐受性。推荐起始剂量为50-100 mg/日，分1-2次口服。这对应于体外IC50的倍数，确保酶抑制达20-30%，同时最小化脱靶效应。化学模拟显示，此剂量可维持血浆游离药物浓度在10-50 nM范围内，避免肝毒性。
维持剂量：对于ALS患者，II期试验中常用剂量为300-600 mg/日，分次服用（例如，早晨300 mg，晚上300 mg）。这一剂量基于PK/PD建模，目标是实现>50%的GR抑制，同时监测生物标志物如GSH/GSSG比率。试验结果显示，600 mg/日可显著降低氧化应激标志物（如8-羟基脱氧鸟苷），但需个体化调整以控制血药浓度峰值（<5 μg/mL）。
最大耐受剂量：I期剂量递增研究确定最大耐受剂量（MTD）为1000 mg/日。在此剂量下，约10%的受试者报告中度胃肠道不适，但未见严重心脏或肝损伤。从化学毒理学视角，高剂量可能导致GSH耗竭，增加自由基损伤风险，因此不推荐超过800 mg/日，除非在严格监测下。
这些推荐剂量考虑了患者因素：体重>70 kg的成人可采用标准方案；肝/肾功能受损者需减量25-50%。例如，在CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用时，剂量应下调至50%，以防药物相互作用导致暴露增加。
安全性和监测
剂量推荐必须与安全性挂钩。常见副作用包括头痛、恶心和疲劳（发生率<15%），这些可通过剂量滴定缓解。化学专业分析显示，Verdiperstat的吲唑环可能产生活性代谢物，潜在致电离风险，因此长期使用需监测血清电解质和肝酶（ALT/AST）。临床指南建议每4-6周复查血药浓度和氧化应激指标。
与其他GR抑制剂比较，Verdiperstat的治疗指数较高（TI>100），但仍需警惕过敏反应，尤其对哌嗪类化合物敏感者。孕妇和哺乳期妇女禁用，因缺乏生殖毒性数据。
未来展望
作为实验性药物，Verdiperstat的剂量推荐仍在演化中。III期试验数据（如预计2024年公布）可能细化方案，推动其从化学候选物向标准疗法转型。化学从业者应关注其结构优化，如引入氟取代以提升代谢稳定性，进一步拓宽剂量窗口。
总之，Verdiperstat的剂量从50-600 mg/日起步，强调个体化和监测。专业咨询不可或缺，以确保其在神经保护中的潜力得到安全实现。