Verdiperstat（CAS号：890655-80-8）是一种实验性小分子化合物，目前处于临床开发阶段，主要针对神经退行性疾病的治疗。站在化学专业角度，下面将从其化学结构、药理机制和临床定位角度，详细阐述Verdiperstat的药物类型及其相关特性。
化学结构与性质
Verdiperstat的系统化学名称为N-(1S)−1−(羟甲基)−3−苯丙基-4-4−(1H−吡唑−1−基)苯基-1,3-噻唑-2-胺（N-(1S)−1−(hydroxymethyl)−3−phenylpropyl-4-4−(1H−pyrazol−1−yl)phenyl-1,3-thiazol-2-amine）。其分子式为C22H22N4OS，分子量约为390.50 g/mol。该化合物属于杂环化合物家族，核心结构包括一个噻唑环（thiazole ring），连接着一个苯基取代的吡唑环（pyrazole ring）和一个手性侧链。
从化学合成角度看，Verdiperstat可以通过Hantzsch噻唑合成法构建核心噻唑环体。该方法涉及α-卤代酮与硫脲的环化反应，随后通过Suzuki偶联或类似钯催化反应引入吡唑取代基。手性中心位于侧链的1-位，采用S构型，以确保生物活性。该化合物的立体选择性合成通常依赖于不对称氢化或酶促分辨，以控制纯度达到临床级别（>99% HPLC纯度）。
Verdiperstat在生理条件下呈中性至微碱性（pKa约7-8），水溶性有限（<1 mg/mL），因此临床制剂常以盐形式（如盐酸盐）或与表面活性剂配伍来提高生物利用度。其稳定性良好，在pH 4-8范围内耐受力强，但暴露于强光或高温下可能发生光降解或热分解。作为小分子药物，其Lipinski规则五原则（分子量<500、LogP<5、H-供体/受体数符合）全部满足，便于口服吸收。
药理分类：选择性Caspase-1抑制剂
Verdiperstat属于酶抑制剂类药物，具体分类为选择性半胱天冬酶-1（Caspase-1）抑制剂。Caspase-1是一种炎症相关半胱天冬酶（cysteine protease），在先天免疫应答中发挥关键作用，通过切割前体IL-1β和IL-18产生成熟形式的促炎细胞因子，导致神经炎症级联反应。在神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化（ALS）和阿尔茨海默病（AD），过度激活的Caspase-1会放大炎症损伤，加速神经元死亡。
与其他Caspase抑制剂（如广谱的Z-VAD-FMK）相比，Verdiperstat的 selectivity（选择性）更高。它通过非共价方式与Caspase-1的活性位点结合，主要涉及氢键和π-π堆积相互作用，抑制其蛋白酶活性（IC50约为10-50 nM）。这种选择性减少了对其他Caspase亚型（如Caspase-3/7）的干扰，从而降低潜在的细胞凋亡副作用。从药理学角度，Verdiperstat被归类为神经保护剂和抗炎药物，机制类似于NLRP3炎症小体抑制剂，但其直接靶向Caspase-1的下游酶活性。
在药代动力学（PK）研究中，Verdiperstat显示出良好的口服生物利用度（F>60%），半衰期约12-24小时，主要经肝脏CYP3A4代谢为氧化代谢物，并通过肾脏排泄。其血浆蛋白结合率高（>90%），这有助于维持稳定的脑脊液浓度，跨越血脑屏障的能力是其针对中枢神经系统疾病的关键优势。
临床应用与开发进展
作为一种新型药物，Verdiperstat主要针对炎症驱动的神经退行性疾病开发。I期临床试验（NCT编号如NCT04245034）证实其安全性良好，耐受剂量达200-400 mg/日，无严重不良事件（如胃肠不适或肝毒性）。II/III期试验聚焦于ALS患者，旨在评估其延缓疾病进展的效果，通过抑制Caspase-1介导的神经炎症来保护运动神经元。
从化学视角，其分子设计优化了脑渗透性（BBB渗透率>2%），并减少了脱靶效应。与现有疗法（如riluzole，一种谷氨酸释放抑制剂）不同，Verdiperstat提供了一种靶向炎症通路的补充策略。潜在扩展应用包括多发性硬化（MS）和帕金森病（PD），其中Caspase-1在微胶细胞激活中扮演重要角色。
然而，作为实验药物，Verdiperstat尚未获得FDA或EMA批准，其疗效需进一步验证。临床挑战包括优化剂型以提高溶解度和个体化给药，尤其针对代谢多变的患者。
总结与展望
Verdiperstat代表了现代药物化学在靶向蛋白酶抑制领域的进步，其作为选择性Caspase-1抑制剂的定位，使其在神经炎症治疗中具有独特潜力。化学结构上的杂环优化和药理选择性为其临床转化提供了坚实基础。未来，随着结构-活性关系（SAR）研究的深入，该类化合物有望演变为新一代神经保护药物，改善患者预后。