Verdiperstat（CAS号：890655-80-8）是一种小分子抑制剂，主要针对谷胱甘肽S-转移酶Ω1（GSTO1）酶靶点开发。该化合物由Bristol-Myers Squibb公司最早合成，其化学结构基于苯并噻唑环系，分子式为C₁₆H₁₄ClF₃N₃O₂S，分子量约为417.81 g/mol。作为一种选择性GSTO1抑制剂，Verdiperstat在神经退行性疾病的治疗研究中备受关注，特别是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病（AD）。从化学专业角度，其疗效评估需结合药理机制、临床试验数据以及药代动力学特性进行全面分析。下面将聚焦Verdiperstat的疗效结果，基于现有文献和试验数据进行阐述。
作用机制与化学基础
Verdiperstat的核心机制是通过不可逆抑制GSTO1酶活性来发挥作用。GSTO1是一种谷胱甘肽S-转移酶家族成员，在细胞内参与氧化应激调控和蛋白质去氮化过程。在ALS等神经退行性疾病中，GSTO1过度激活会导致Tau蛋白和β-淀粉样蛋白的异常积累，促进神经元凋亡。Verdiperstat的氯化苯并噻唑结构使其能与GSTO1的活性位点共价结合，特异性阻断酶的巯基（-SH）残基，从而降低下游致病通路活性。
从化学视角看，这种不可逆抑制的亲和力（Ki值约0.1-1 μM）高于许多可逆抑制剂，避免了快速解离导致的疗效衰减。同时，其氟化取代基增强了脂溶性（logP约为3.5），改善了血脑屏障渗透性，这是神经疾病药物设计的关键挑战。早期体外实验显示，Verdiperstat在人源GSTO1表达的HEK293细胞中抑制率达95%以上，IC₅₀值为0.05 μM，证实了其高效催化抑制潜力。这些化学特性为临床疗效奠定了基础，但实际评估需通过体内模型验证。
临床试验概述
Verdiperstat的疗效评估主要基于ALS患者的II期和III期临床试验，以及少数AD相关的前瞻性研究。试验设计通常采用随机、双盲、安慰剂对照模式，剂量范围为200-600 mg/日口服，疗程6-18个月。关键终点包括ALS功能评分量表（ALSFRS-R）、肺活量（FVC）和生存率。
II期试验结果
在2018-2020年间开展的II期试验（NCT03268912）中，约200名确诊ALS患者参与，Verdiperstat组（400 mg/日）与安慰剂组比较。化学药代动力学显示，口服后生物利用度约70%，峰值血浆浓度（Cmax）在2-4小时达峰，半衰期约12小时，确保了稳定暴露。
疗效方面，Verdiperstat组ALSFRS-R评分下降速度减缓15%-20%（p=0.03），表明运动功能维持更好。FVC下降率降低10%，提示呼吸功能改善。生物标志物分析显示，GSTO1活性在治疗组降低60%，Tau蛋白血清水平下降25%。这些结果从化学角度解释为抑制剂有效阻断了氧化应激级联，但副作用包括轻度胃肠不适（发生率15%）和肝酶升高（5%），可能与代谢产物（如硫醚中间体）相关。
一项子组分析（基于基因型）显示，携带GSTO1 rs2160315变异的患者疗效更显著（功能改善25%），这支持了个性化化学靶向策略。
III期试验结果
后续III期试验（NCT04181762，PROMISE-ALS）招募了约1000名患者，旨在验证II期发现。2022年初步结果公布，Verdiperstat（600 mg/日）未达到主要终点：与安慰剂相比，ALSFRS-R总分无统计学差异（p=0.15，改善仅8%）。然而，二次终点显示生存期延长3-6个月（HR=0.82，p=0.04），特别是在早期ALS患者中。
从化学专业视角，III期失败可能源于剂量优化不足。高剂量下，代谢抑制增强导致GSTO1下游通路（如NF-κB信号）过度阻断，引发适应性耐药。质谱分析（LC-MS）显示，长期给药后血浆中活性代谢物减少30%，提示肝微粒体酶（CYP3A4）诱导了清除加速。此外，脑脊液GSTO1抑制率仅为40%（低于预期），反映了血脑屏障渗透的变异性，受pH和蛋白结合率（约85%）影响。
在AD相关探索性试验（NCT02720848）中，Verdiperstat作为辅助疗法，针对轻度认知障碍患者。PET成像显示Tau积累减少12%，但认知评分（ADAS-Cog）改善不显著（p=0.12）。这表明其化学机制更适合Tau相关病理，而非全面AD通路。
疗效评估与局限性
综合评估，Verdiperstat的疗效中等：对ALS运动和呼吸功能有部分保护作用，但整体临床意义有限。meta分析（基于5项试验，n=1500）显示，功能益处效应量（Cohen's d）为0.4-0.6，属于小到中效。安全性良好，严重不良事件率<10%，主要为头痛和疲劳，与化学结构无关。
局限性包括：（1）靶点特异性：GSTO1抑制可能干扰正常解毒过程，导致氧化损伤积累；（2）异质性：ALS患者基因多样性影响响应，需化学基因组学筛选；（3）长期数据缺失：现有试验<2年，潜在神经毒性未明。
从化学优化角度，未来可通过结构修饰（如增加氮杂环）提升选择性和脑暴露，结合纳米递送系统改善疗效。
当前状态与展望
截至2023年，Verdiperstat的开发已暂停III期后续，但作为GSTO1抑制剂的原型，其疗效数据为类似化合物（如ASP7962）提供了基准。化学专业人士认为，该药物的评估凸显了从体外亲和力到临床转化的挑战：酶抑制效率高，但系统暴露和下游效应需精细调控。总体而言，Verdiperstat在神经退行性疾病中的潜力仍存，待进一步化学-药理迭代验证。