| 描述 |
Veliparib dihydrochloride是有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂,Ki 分别为5.2 nM,2.9 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PARP-2:2.9 nM (Ki)
PARP-1:5.2 nM (Ki)
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| 体外研究 |
Veliparib对SIRT2无效(>5μM)[1]。 Veliparib抑制PARP活性,C41细胞中EC50为2 nM [2]。 Veliparib可降低辐照和未辐照H460细胞中的PAR水平。 Veliparib通过抑制H460细胞中的PARP-1来减少克隆形成存活并抑制DNA修复。当与辐射结合时,Veliparib增加H460细胞的凋亡和自噬[3]。 Veliparib抑制H1299,DU145和22RV1细胞中的PARP活性,抑制作用与p53功能无关。 Veliparib(10μM)抑制克隆形成H1299细胞中存活分数(SF)43％。 Veliparib在有氧H1299细胞中显示出有效的放射敏感性。 Veliparib可以减弱低氧照射细胞的SF,包括H1299,DU145和22RV1 [4]。
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| 体内研究 |
口服给药后,小鼠,SD大鼠,比格犬和食蟹猴的口服生物利用度为56％-92％[1]。 Veliparib(25mg/kg,ip)可改善NCI-H460异种移植模型中的肿瘤生长延迟。结合辐射,veliparib可减少肿瘤血管的形成[3]。在A375和Colo829异种移植模型中,Veliparib在3和12.5 mg/kg剂量下可使肿瘤内PAR水平降低95％以上,并可随时间推移抑制[4]。
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| 激酶实验 |
PARP测定在含有50mM Tris（pH 8.0），1mM DTT，1.5μM[3H] NAD +（1.6μCi/ mmol），200nM生物素化组蛋白H1,200nM slDNA和1nM PARP-1的缓冲液中进行或4 nM PARP-2酶。用1.5mM苯甲酰胺终止反应，转移至链霉抗生物素蛋白Flash板，并使用TopCount微孔板闪烁计数器计数。
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| 动物实验 |
对于B16F10同系研究，将6×104细胞与50％基质胶混合，并通过皮下注射接种到6至8周龄雌性C57BL / 6小鼠（20g）的胁腹中。对于顺铂功效研究，通过套管针对雌性裸鼠皮下植入具有从裸鼠宿主中的sc生长的肿瘤收获的人肿瘤的片段（20-30mm 3）。对于卡铂和MX-1环磷酰胺研究，雌性scid小鼠用45％Matrigel和45％Spinner MEM中的200μL1：10稀释的肿瘤brei接种。对于这些已建立的肿瘤研究，允许肿瘤生长至指定的大小，然后随机分配至治疗组。对于DOHH-2异种移植物研究，将1×10 6个细胞与50％基质胶混合，并通过皮下注射接种到雄性scid小鼠的胁腹中。 Veliparib通过口服途径或连续输注使用sc放置14天Alzet OMP模型2002在含有0.9％NaCl的载体中调节至pH4.0。 OMP以每天12μL的速率递送，并相应地计算Veliparib剂量。根据制造商的建议配制替莫唑胺，顺铂，卡铂和环磷酰胺。
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| 参考文献 |
[1]. Donawho CK, et al. ABT-888, an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models. Clin Cancer Res. 2007 May 1;13(9):2728-37. [2]. Penning TD, et al. Discovery of the Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514-23. [3]. Albert JM, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase enhances cell death and improves tumor growth delay in irradiated lung cancer models. Clin Cancer Res. 2007 May 15;13(10):3033-42. [4]. Robert J. Kinders, et al. Preclinical Modeling of a Phase 0 Clinical Trial: Qualification of a Pharmacodynamic Assay of Poly (ADP-Ribose) Polymerase in Tumor Biopsies of Mouse Xenografts. Clin Cancer Res. Author manuscript; available in PMC 2009 Nov 1.
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