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卡博替尼

卡博替尼用途

Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

卡博替尼名称

[ CAS 号 ]:
849217-68-1

[ 中文名 ]:
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺

[ 英文名 ]:
Cabozantinib (XL184, BMS-907351)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

[14C]-Cabozantinib
Cometriq
XL 184
UNII-1C39JW444G
Cabozantinib
BMS-907351
XL-184
XL184

卡博替尼生物活性

[ 描述 ]:

Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> TAM Receptor

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR2:0.035 nM (IC50)

Flt-1:12 nM (IC50)

Flt-4:6 nM (IC50)

FLT3:11.3 nM (IC50)

c-Met:1.3 nM (IC50)

c-Kit:4 nM (IC50)

[体外研究]

Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制剂,IC50值分别为1.3和0.035 nM。 Cabozantinib也抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H,D1246N或K1262R(分别为IC50 = 3.8,1.18和14.6nM)。卡博替尼显示出对几种激酶的强烈抑制作用,这些激酶也与肿瘤病理生理学有关,包括KIT,RET,AXL,TIE2和FLT3(分别为IC50 = 4.6,5.2,7,14.3和11.3nM)。在细胞试验中,Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化,IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在许多人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的作用。携带扩增MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib最敏感(IC50分别为19和9.9 nM);然而,缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗性(IC50分别为5,223和1,149nM)。 MDA-MB-231和U87MG细胞对Cabozantinib的敏感性水平相当(IC50分别为6,421和1,851 nM),而H441,H69和PC3细胞系对Cabozantinib最不敏感,IC50值为21,700,20,200,分别为10,800 nM。此外,与野生型BaF3细胞(IC50 = 9,641 nM)相比,表达人FLT3-ITD(急性髓性白血病中的活化突变)的BaF3细胞对Cabozantinib敏感(IC50 = 15 nM)[2]。

[体内研究]

Cabozantinib(XL184)后肿瘤血管分布减少,3 mg/kg时降低67％,30 mg/kg降低83％[1]。在小鼠模型中,Cabozantinib显着改变肿瘤病理学,导致肿瘤和内皮细胞增殖减少,同时增加细胞凋亡和乳腺癌,肺癌和胶质瘤肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是,用Cabozantinib治疗不会增加转移实验模型中的肺肿瘤负荷,已经观察到VEGF信号传导抑制剂不靶向MET。基于体重剂量,Cabozantinib血浆暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍,这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的较低剂量比在小鼠中小。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性,没有毒性迹象,这通过在治疗期间稳定和/或增加体重来确定[2]。

[激酶实验]

使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定Cabozantinib对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并且通过测量每种相应激酶在Km或低于Km的ATP浓度下肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定IC 50值。通过测定ATP浓度范围内的IC50值，使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制[2]。

[细胞实验]

在多种人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的影响，包括含有扩增的MET，SNU-1和SNU-16细胞的SNU-5和Hs746T细胞，MDA-MB-231和U87MG细胞，H441，H69，和PC3细胞系，以及BaF3细胞。将细胞在含有10％FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天，用连续稀释的Cabozantinib处理细胞48小时，然后使用Cell Proliferation ELISA，BrdUrd分析增殖[2]。

[动物实验]

小鼠[1] C57BL / 6背景中的RIP-Tag2小鼠用作肿瘤模型。除非另有说明，否则RIP-Tag2小鼠在治疗开始时为10周龄。将Cabozantinib以5mg / mL的浓度悬浮于无菌盐水或水中，并通过管饲法每天施用7天。每天通过强饲法治疗7天的小鼠研究剂量依赖性效应：XL880（1,10,20,40或60 mg / kg），Cabozantinib（3,10,30,40或60 mg / kg）或XL999 （25,40,50,60或75 mg / kg）。在用XL880（40mg / kg）处理6小时，1,4,7或14天的小鼠中研究作用的时间过程。在用XL880（40mg / kg）处理7天的小鼠中研究戒断的影响，然后在0天，2天，7天或14天不进行治疗。每组含有4-6只小鼠。小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠。将H441细胞（3×106）皮内植入后腹部，当肿瘤达到约150mg时，使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（mm2）] / 2，小鼠随机分组（每组n = 5）并口服单次100mg / kg剂量的Cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解物用抗MET进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸MET进行Western印迹。印迹剥离后，定量总MET作为上样对照。大鼠[2]在雌性Wistar大鼠的第0天，将C6细胞（5×106）皮下接种到后腹部。当肿瘤达到约250mg（3）植入后4天），将大鼠随机分组（每组8只）并用卡博替尼或水载体口服，每日一次口服治疗12天。通过口服强饲法以2mL / kg给予卡博替尼。每日收集体重，并测量肿瘤重量每周收集两次。百分比肿瘤生长抑制/回归值表示如下：1 - [（第0天的平均治疗肿瘤重量 - 第0天的平均肿瘤重量）/（最后一天的平均载体肿瘤重量 - 第0天的平均肿瘤重量）] ×100。通过单向ANOVA进行Cabozantinib治疗的肿瘤与媒介物治疗的肿瘤相对于给药前肿瘤的统计学分析，其显着性定义为P <0.05。在最终剂量后4小时收集血液，并制备血浆以确定卡博替尼的浓度。

[参考文献]

[1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

[3]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.

[相关活性小分子]

卡博替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
758.1±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₈H₂₄FN₃O₅

[ 分子量 ]:
501.506

[ 闪点 ]:
412.3±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
501.170013

[ PSA ]:
98.78000

[ LogP ]:
4.84

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.688

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

卡博替尼安全信息

[ 海关编码 ]:
2933499090

卡博替尼合成路线

详细合成路线

卡博替尼上下游产品

卡博替尼上游产品

卡博替尼下游产品

卡博替尼海关

[ 海关编码 ]: 2933499090

[ 中文概述 ]:
2933499090. 其他含喹琳或异喹啉环系的化合物〔但未进一步稠合的〕. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933499090. other compounds containing in the structure a quinoline or isoquinoline ring-system (whether or not hydrogenated), not further fused. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

卡博替尼相关知识

卡博替尼_作用_生物活性_靶点活性

2018-11-14 20:52:43

卡博替尼是一种口服生物可利用的小分子受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。首先我们介绍卡博替尼的生物活性：1）体外活性卡博替尼是MET和VEGFR2的有效抑制剂，IC50值分别为1.3和0.035nM。卡博替尼也抑制ME...