赛度替尼

更新时间:2019-02-08 17:31:23

赛度替尼结构式
赛度替尼结构式
常用名 赛度替尼 英文名 cerdulatinib
CAS号 1198300-79-6 分子量 445.539
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 741.9±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H27N7O3S 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 402.5±35.7 °C

 赛度替尼用途


Cerdulatinib是一种高效、可口服的,ATP 竞争性的 JAKSYK 的抑制剂,对 TYK2 和 SYK 的 IC50 值分别为 0.5 nM 和 32 nM。

 赛度替尼名称

中文名 赛度替尼
英文名 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide
英文别名 更多

 赛度替尼生物活性

描述 Cerdulatinib (PRT062070)是 JAK 和 SYK 的双抑制剂,抑制JAK1,2,3 和SYK的 IC50 分别为12,6,8 和 32。
相关类别
靶点

Tyk2:0.5 nM (IC50)

JAK2:6 nM (IC50)

JAK3:8 nM (IC50)

JAK1:12 nM (IC50)

Syk:32 nM (IC50)

MST1:4 nM (IC50)

ARK5:4 nM (IC50)

MLK1:5 nM (IC50)

FMS:5 nM (IC50)

AMPK:6 nM (IC50)

TBK1:10 nM (IC50)

MARK1:10 nM (IC50)

PAR1B-a:13 nM (IC50)

TSSK:14 nM (IC50)

MST2:15 nM (IC50)

GCK:18 nM (IC50)

JNK3:18 nM (IC50)

Rsk2:20 nM (IC50)

Rsk4:28 nM (IC50)

CHK1:42 nM (IC50)

Flt4:51 nM (IC50)

Flt3:90 nM (IC50)

Ret:105 nM (IC50)

Itk:194 nM (IC50)

体外研究 Cerdulatinib对60 CLL有抑制作用,IC50范围为0.37~10.02μM。 Cerdulatinib诱导CLL细胞凋亡,与MCL-1下调和PARP切割有关。 Cerdulatinib(2μM)能够克服微环境的支持并诱导CLL细胞死亡。 Cerdulatinib(250-500nM)阻断依鲁替尼敏感和依鲁替尼抗原初级CLL细胞的增殖。 Cerdulatinib还阻断依鲁替尼敏感和依鲁替尼抗性原发性CLL细胞以及BTKC481S转染细胞系的增殖,并阻断BCR和JAK-STAT信号传导途径。此外,cerdulatinib对SYK和JAK的抑制转化为AKT和ERK的下游抑制。 Cerdulatinib抑制NF-kB通路的活性[1]。 PRT062070降低了刺激的B细胞上调早期活化标记物CD69的细胞表面表达的能力(IC50 =0.11μM)。 PRT062070表现出对细胞因子JAK / STAT信号通路的不同效力。 PRT062070(1或3μM)在BCR信号感受态NHL细胞系中诱导细胞凋亡[2]。 Cerdulatinib显示出对DLBCL细胞的ABC和GCB亚型的抑制活性。 Cerdulatinib还通过胱天蛋白酶3和PARP裂解诱导DLBCL细胞系的GCB和ABC亚型的细胞凋亡。并且cerdulatinib通过抑制RB磷酸化和下调细胞周期蛋白E来阻断DLBCL的ABC和GCB亚型的细胞周期。在所有DLBCL细胞系中,Cerdulatinib在BCR刺激的条件下诱导细胞周期停滞和凋亡。此外,cerdulatinib阻断ABC和GCB DLBCL细胞系中的JAK / STAT和BCR信号传导。 Cerdulatinib在原代人DLBCL样本中诱导细胞死亡[3]。 Cerdulatinib以剂量依赖性方式抑制BCR诱导的信号,并且最强烈地在0.3至1μM之间。特别是在具有较高BCR信号传导能力和对IL4反应的IGHV未突变样品中,或表达较高水平的sIgM,CD49d +或ZAP70 +的样品中。 Cerdulatinib通过阻止MCL-1和BCL-XL的上调克服了抗IgM,IL4 / CD40L或NLC介导的保护作用;然而,BCL-2表达不受影响。此外,在用IL4 / CD40L处理的样品中,cerdulatinib在体外与venetoclax协同作用,诱导比单独使用药物更多的细胞凋亡[4]。
体内研究 PRT062070(0.5mg / kg)导致踝关节炎症减少的非统计学显着趋势,而1.5,3和5mg / kg剂量的炎症显着减少。 PRT062070还影响抗胶原抗体的形成。 PRT062070(15mg / kg)抑制脾脏B细胞表面CD80 / 86和CD69的上调,并且在小鼠口服给药后抑制脾脏中的BCR信号传导和活化[2]。
溶解度
体外:

DMSO:≥30mg / mL(67.33 mM)

* “≥”表示可溶,但饱和度未知。

储备液
1 mM 2.2445 mL 11.2223 mL 22.4447 mL
5 mM 0.4489 mL 2.2445 mL 4.4889 mL
10 mM 0.2244 mL 1.1222 mL 2.2445 mL
细胞实验 使用试剂盒V,在Amaxa Nucleofector上的程序U-13,用WT BTK或BTKC481S突变体的构建体转染TMD8细胞。转染后,将细胞与NK细胞在24孔板中共培养24小时以进行回收。然后将依鲁替尼,cerdulatinib和载体(DMSO)加入到转染的TMD8细胞中,并使用Muse Cell Analyzer分析用MuseTM Count&Viability试剂盒测定细胞活力。使用膜联蛋白V / 7-AAD凋亡检测试剂盒I在新鲜分离的CLL细胞上通过流式细胞术测定细胞存活。
存储
粉末 -20℃下 3年
4℃下 2年
在溶剂中 -80℃下 6个月
-20℃下 1个月
运输 室温;可能会有所不同
SMILES O=S(N(CC1)CCN1C2=CC=C(NC3=NC=C(C(N)=O)C(NC4CC4)=N3)C=C2)(CC)=O
参考文献

[1]. Guo A, et al. Dual SYK/JAK inhibition overcomes ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia: Cerdulatinib, but not ibrutinib, induces apoptosis of tumor cells protected by the microenvironment. Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):12953-12967.

[2]. Coffey G, et al. The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Dec;351(3):538-48.

[3]. Ma J, et al. Cerdulatinib, a novel dual SYK/JAK kinase inhibitor, has broad anti-tumor activity in both ABC and GCB types of diffuse large B cell lymphoma. Oncotarget. 2015 Dec 22;6(41):43881-96.

[4]. Blunt MD, et al. The Dual Syk/JAK Inhibitor Cerdulatinib Antagonizes B-cell Receptor and Microenvironmental Signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res. 2017 May 1;23(9):2313-2324.

相关活性
小分子
巴瑞克替尼 | 乌帕替尼 | Pacritinib | Momelotinib | AZD1480 | TG-101348 | WP1066 | CHZ868 | AT9283 | N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺 | 伊他替尼 | GS-9973 | 盐酸巴多昔芬 | 14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯 | 白皮杉醇
相关文档

SDS |COA |HNMR |LCMS

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 赛度替尼物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 741.9±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H27N7O3S
分子量 445.539
闪点 402.5±35.7 °C
精确质量 445.189606
PSA 141.93000
LogP 0.37
蒸汽压 0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率 1.683

 赛度替尼英文别名

5-Pyrimidinecarboxamide, 4-(cyclopropylamino)-2-[[4-[4-(ethylsulfonyl)-1-piperazinyl]phenyl]amino]-
4-(Cyclopropylamino)-2-({4-[4-(ethylsulfonyl)-1-piperazinyl]phenyl}amino)-5-pyrimidinecarboxamide
PRT-062070
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