马赛替尼

更新时间:2024-01-02 16:15:39

马赛替尼结构式
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常用名 马赛替尼 英文名 Masitinib (AB1010)
CAS号 790299-79-5 分子量 498.642
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C28H30N6OS 熔点 90-95ºC
MSDS N/A 闪点 N/A

 马赛替尼用途


Masitinib 是一种有效的 KitPDGFRα/β 抑制剂,IC50 值为 200 nM 和 540 nM/800 nM,对ABL 和 c-Fms也有微弱抑制作用。

 马赛替尼名称

中文名 马赛替尼
英文名 masitinib
中文别名 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基]氨基]苯基]苯甲酰胺 | 马塞替尼
英文别名 更多

 马赛替尼生物活性

描述 Masitinib是一种口服的 Kit 抑制剂,IC50 为200 nM。 它也可抑制PDGFRα/β,IC50 为 540nM/800nM。
相关类别
靶点

IC50: 200 nM (Kit), 540 nM (PDGFRα), 800 nM (PDGFRβ)

体外研究 Masitinib是一种竞争性ATP抑制剂,浓度≤500nM。 Masitinib还有效抑制重组PDGFR和细胞内激酶Lyn,并在较小程度上抑制成纤维细胞生长因子受体3.相反,Masitinib显示出对Abl和c-Fms的弱抑制。与伊马替尼相比,Masitinib更强烈地抑制脱颗粒,细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移。在表达人野生型Kit的Ba/F3细胞中,masitinib抑制SCF(干细胞因子)诱导的细胞增殖,IC50为150nM,而抑制IL-3刺激的增殖的IC50约为>10μM。在表达PDGFRα的Ba/F3细胞中,masitinib抑制PDGF-BB刺激的增殖和PDGFRα酪氨酸磷酸化,IC50为300nM。 Masitinib还在肥大细胞瘤细胞系和BMMC中引起SCF刺激的人Kit的酪氨酸磷酸化的抑制。 Masitinib抑制Kit功能获得性突变体,包括V559D突变体和Δ27小鼠突变体,在Ba/F3细胞中IC50为3和5nM。 Masitinib抑制包括HMC-1α155和FMA3在内的肥大细胞瘤细胞的增殖,IC50分别为10和30 nM [1]。 Masitinib在两种新型ISS细胞系中抑制细胞生长和PDGFR磷酸化,这表明Masitinib显示出对原发性和转移性ISS细胞系的活性,并可能有助于ISS的临床管理[2]。
体内研究 Masitinib在30 mg/kg时抑制肿瘤生长并增加表达Δ27的Ba/F3肿瘤模型的中位存活时间,无心脏毒性或遗传毒性[1]。与狗中的安慰剂相比,Masitinib(12.5 mg/kg/d,po)可增加总体TTP(肿瘤扩展时间)[3]。 Masitinib /吉西他滨的组合在体外对吉西他滨难治性细胞系Mia Paca2和Panc1的增殖具有协同作用,并且在较小程度上对小鼠的Mia Paca-2胰腺肿瘤具有协同作用[4]。
激酶实验 将96孔微量滴定板用0.25mg / mL聚(Glu,Tyr 4:1)包被过夜,用250μL洗涤缓冲液(10mM磷酸盐缓冲盐水[pH 7.4]和0.05%吐温20)漂洗两次并干燥在室温下保持2小时。在室温下进行测定,最终体积为50μL,在含有ATP的激酶缓冲液(10mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM原钒酸钠,20mM HEPES,pH 7.8)中,每种浓度至少为Km的两倍。酶和适量的重组酶确保线性反应速率。在引入酶时开始反应,并且每5mol / Lurea混合物加入一个反应体积(50μL)的100mM EDTA终止反应。将板洗涤三次并与1:30,000辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体一起温育,然后洗涤三次并与四甲基联苯胺一起温育。通过分光光度法在450nm处定量最终反应产物。
细胞实验 对于Ba / F3细胞增殖的测定,将微量滴定板以总共104个细胞/孔接种于100μL含有10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中,37℃。这些补充或不补充来自X63-IL-3细胞的0.1%条件培养基或250ng / mL鼠SCF。激活Kit的鼠SCF从产生SCF的CHO细胞的条件培养基中纯化。细胞在37℃下与马西替尼一起生长48小时,然后与10μL/孔的WST-1试剂在37℃下孵育3小时。形成的甲dye染料的量通过使用扫描多孔分光光度计在450nm处的吸光度来量化。没有细胞的空白孔用作分光光度计的背景对照。
动物实验 雄性Nog-SCID小鼠(7周龄)在20±1℃下在12小时光照/ 12小时黑暗循环中处于无特定病原体的条件下,随意获取食物和过滤水。如上所述培养Mia Paca-2细胞。在第0天(D0),将小鼠在200μLPBS中注射107个Mia Paca-2细胞到右侧腹中。允许肿瘤生长1.5至4周,直至达到所需的肿瘤大小(约200mm 3)。在第28天,将动物分配到四个治疗组(每组n = 7至8),确保每组的平均体重和肿瘤体积匹配良好。然后给予治疗长达4周,之后处死动物。治疗方法包括:a)对照组每日无菌水,b)腹腔注射(ip)50 mg / kg吉西他滨,每周两次,c)每日灌胃100 mg / kg masitinib,或d)腹腔注射联合注射每周两次50mg / kg吉西他滨,每日灌胃100mg / kg马西替尼。用卡尺测量肿瘤大小,并使用以下公式估计肿瘤体积:体积=(长度×宽度2)/ 2。肿瘤生长抑制率计算为(100)×(治疗组的中位肿瘤体积)/(对照组的中位肿瘤体积)。
参考文献

[1]. Dubreuil P, et al. Masitinib (AB1010), a Potent and Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting KIT. PLoS One, 2009, 4(9), e7258.

[2]. Lawrence J, et al. Masitinib demonstrates anti-proliferative and pro-apoptotic activity in primary and metastatic feline injection-site sarcoma cells. Vet Comp Oncol, 2011, doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00291.x.

[3]. Hahn KA, et al. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J Vet Intern Med, 2008, 22(6), 1301-1309.

[4]. Humbert M, et al. Masitinib combined with standard gemcitabine chemotherapy: in vitro and in vivo studies in human pancreatic tumour cell lines and ectopic mouse model. PLoS One. 2010 Mar 4;5(3):e9430

 马赛替尼物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
熔点 90-95ºC
分子式 C28H30N6OS
分子量 498.642
精确质量 498.220184
PSA 101.63000
LogP 2.88
折射率 1.682
储存条件 Refrigerator

 马赛替尼合成线路

~77%

马赛替尼结构式

马赛替尼

790299-79-5

文献:WO2008/98949 A2, ; Page/Page column 20-21 ; WO 2008/098949 A2

~63%

马赛替尼结构式

马赛替尼

790299-79-5

文献:WO2008/98949 A2, ; Page/Page column 21-22 ; WO 2008/098949 A2

~50%

马赛替尼结构式

马赛替尼

790299-79-5

文献:WO2008/98949 A2, ; Page/Page column 22 ; WO 2008/098949 A2

 马赛替尼英文别名

AB1010,Masivet,Masitinib
Masivet
4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[4-(pyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino]phenyl]benzamide
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-thiazolyl]amino]phenyl]benzamide
Benzamide, 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-thiazolyl]amino]phenyl]-
Masitinib
AB-1010
4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)benzamide
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(3-pyridinyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)benzamide
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