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TAK-779

TAK-779用途

TAK-779是高活性非肽类CCR5选择性拮抗剂，IC50为1.4 nM，还能抑制HIV-1的Ba-L株在MAGI-CCR5和PBMC中的复制，EC50 分别为1.2和3.7 nM。

TAK-779名称

[ CAS 号 ]:
229005-80-5

[ 中文名 ]:
TAK-779

[ 英文名 ]:
TAK-779

[英文别名 ]:

TAK-779

TAK-779生物活性

[ 描述 ]:

TAK-779 是一种有效的,选择性的,非肽类 CCR5 和 CXCR3 拮抗剂,对 CCR5 的 Ki 值为 1.1 nM,同时可以有效地,选择性地抑制 R5 HIV-1,在 MAGI-CCR5 细胞中,EC50 和 EC90 值分别为 1.2 nM 和 5.7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CCR

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CXCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CXCR

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 炎症/免疫

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

MIP-1α-CCR5:1 nM (IC50, in CHO/CCR5 cells)

MIP-1β-CCR5:1 nM (IC50, in CHO/CCR5 cells)

RANTES-CCR5:1.4 nM (IC50, in CHO/CCR5 cells)

MCP-1-CCR2b:27 nM (IC50, in CHO/CCR5 cells)

R5 HIV-1 (Ba-L):1.2 nM (EC50, in MAGI-CCR5 cells)

R5 HIV-1 (KK):1.6 nM (EC50, in PBMCs)

R5 HIV-1 (HHA):3.2 nM (EC50, in PBMCs)

R5 HIV-1 (CTV):3.5 nM (EC50, in PBMCs)

R5 HIV-1 (Ba-L):3.7 nM (EC50, in PBMCs)

R5 HIV-1 (Ba-L):5.7 nM (EC90, in MAGI-CCR5 cells)

R5 HIV-1 (HHA):7.5 nM (EC90, in PBMCs)

R5 HIV-1 (Ba-L):12.8 nM (EC90, in PBMCs)

R5 HIV-1 (KK):20.8 nM (EC90, in PBMCs)

R5 HIV-1 (CTV):27 nM (EC90, in PBMCs)

mCXCR3:369 nM (IC50, in PBMCs)

[体外研究]

TAK-779是CCR5的有效和选择性非肽拮抗剂,Ki为1.1 nM,并且有效且选择性地抑制R5 HIV-1,在MAGI-CCR5细胞中EC50和EC90分别为1.2nM和5.7nM。 TAK-779在CHO/CCR2b细胞中较弱地阻断[125 I] -单核细胞趋化蛋白1与CCR2b的结合,CCR2b的IC 50为27nM。 TAK-779还完全抑制[125 I] -RANTES与CHO/CCR5细胞的结合,IC50为1.4 nM。 TAK-779(20nM)选择性抑制CCR5介导的Ca2 +信号。此外,TAK-779对X4 HIV-1株没有抑制作用[1]。 TAK-779是CXCR3的拮抗剂,抑制T细胞迁移但不抑制T细胞增殖[2]。

[体内研究]

TAK-779(10mg/kg每天,sc)显着延长大鼠肠移植模型的同种异体移植物存活。 TAK-779还可以减少脾脏,血液和受体肠系膜淋巴结(MLN)中CD4 +以及CD8 + T细胞的数量[2]。 TAK-779(每只小鼠150μg,sc)抑制髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)免疫的C57BL/6小鼠中实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发展。 TAK-779减少携带白细胞的CXCR3和CCR5向脊髓的浸润。 TAK-779不会改变髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)特异性免疫反应或影响MOG特异性T细胞转移实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的潜力[3]。

[细胞实验]

测试化合物（TAK-779等）的抗HIV-1活性基于MAGI-CCR5细胞中病毒诱导的感染性焦点形成的抑制和PBMC中p24抗原产生的减少。简言之，将MAGI-CCR5细胞（每孔1×10 4个细胞）在微量滴定盘中培养。在37℃温育24小时后，用含有病毒的新鲜培养基（每孔≈300个聚焦形成单位）和各种浓度的试验化合物（TAK-779等）替换培养物上清液。孵育2天后，固定细胞并用5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-d-半乳糖苷酶染色。用显微镜计数感染的（蓝色）细胞数。对于PBMC测定，在各种浓度的测试化合物（TAK-779等）存在下，用HIV-1感染植物血凝素刺激的PBMC（每500μl2.5×10 5个细胞）。根据每种菌株的可复制性，用于感染的病毒量通常为每2.5×10 5个细胞1-10ng p24。在37℃温育过夜后，将细胞彻底洗涤以除去未吸附的病毒颗粒，并进一步与含有与病毒吸附过程中使用的化合物相同浓度的化合物的培养基一起温育。在病毒感染后第6天，收集培养物上清液并用夹心ELISA试剂盒测定其p24抗原水平。在其抗病毒活性的同时评价化合物的细胞毒性。它们基于模拟感染细胞的活力和增殖[1]。

[动物实验]

小鼠[3]用MOG免疫小鼠并用TAK-779或载体皮下处理。在MOG免疫后，每天一次，用100μL体积的150μgTAK-779（溶于5％甘露醇溶液）皮下注射小鼠（N = 10）。免疫后第0天开始注射TAK-779，每天一次，持续22天。基于先前实验中的观察结果确定150μg的剂量，即每只小鼠50μg的剂量不能产生抑制，并且需要每只小鼠超过100μg的剂量来产生显着的抑制。每只小鼠150μg的剂量也已用于其他小鼠实验模型，并且在同种异体移植排斥和哮喘模型中使用大致相同的剂量。作为对照，每天在对照小鼠中注射等体积的含有5％甘露醇的PBS（N = 10）[3]。

[参考文献]

[1]. Baba M, et al. A small-molecule, nonpeptide CCR5 antagonist with highly potent and selective anti-HIV-1 activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 May 11;96(10):5698-703.

[2]. Takama Y, et al. Effects of a calcineurin inhibitor, FK506, and a CCR5/CXCR3 antagonist, TAK-779, in a rat small intestinal transplantation model. Transpl Immunol. 2011 Jul;25(1):49-55.

[3]. Ni J, et al. The chemokine receptor antagonist, TAK-779, decreased experimental autoimmune encephalomyelitis by reducing inflammatory cell migration into the central nervous system, without affecting T cell function. Br J Pharmacol. 2009 Dec;158(8):2046-56.

[4]. Gao P, et al. The unique target specificity of a nonpeptide chemokine receptor antagonist: selective blockade of two Th1 chemokine receptors CCR5 and CXCR3. J Leukoc Biol. 2003 Feb;73(2):273-80.

[相关活性小分子]

TAK-779物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₃H₃₉ClN₂O₂

[ 分子量 ]:
531.128

[ 精确质量 ]:
530.270020

[ PSA ]:
26.30000

[ LogP ]:
8.17110

[ 储存条件 ]:
2-8℃

TAK-779MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

TAK-779安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

TAK-779文献

Effects of a calcineurin inhibitor, FK506, and a CCR5/CXCR3 antagonist, TAK-779, in a rat small intestinal transplantation model.

Transpl. Immunol. 25(1) , 49-55, (2011)

The effects of FK506, and TAK-779, antagonists of CCR5 and CXCR3, were investigated using a rat intestinal transplantation model. Small intestines from DA rats were heterotopically transplanted into L...

Evolution of CCR5 antagonist resistance in an HIV-1 subtype C clinical isolate.

J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 55(4) , 420-7, (2010)

We previously reported vicriviroc (VCV) resistance in an HIV-infected subject and used deep sequencing and clonal analyses to track the evolution of V3 sequence forms over 28 weeks of therapy. Here, w...

Synthesis of [19, 35, 36-(13)C(3)]-labeled TAK779 as a molecular probe.

Bioorg. Med. Chem. 17(16) , 5769-74, (2009)

N,N-Dimethyl-N-[4-[[[2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-yl]carbonyl]amino]benzyl]tetrahydro-2H-pyran-4-aminium chloride (TAK779) is a potent and selective non-peptide CCR5 antagonist...

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