TYK2-IN-12

TYK2-IN-12(化合物30)是一种口服活性、强效和选择性的TYK2(酪氨酸激酶2)抑制剂,Ki为0.51nM。TYK2-IN-12抑制IL-12诱导的IFNγ,在人和小鼠全血中的IC50值分别为2.7和7.0μM。TYK2-IN-12可用于银屑病研究[1]。

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信号通路 >> 免疫及炎症 >> IFNAR

研究领域 >> 炎症/免疫

Tyk2:0.51 nM (Ki)

JAK3:6.63 nM (Ki)

JAK2:21.93 nM (Ki)

JAK1:45.9 nM (Ki)

TYK2-IN-12(化合物30)分别显示出相对于JAK1、JAK2和JAK3的90倍、43倍和13倍的选择性[1]。TYK2-IN-12对hERG(IC50>30μM)和一组10种细胞色素P450酶(针对CYP450s 3A4、3D6、2C9、2C8、1A2、2A6、2B6、2C19、2E1和3A5)显示出优异的选择性[1]。TYK2-IN-12通过阻断IL-12诱导的磷酸-STAT4、GM-CSF诱导的磷酸-STAT5和IL-2诱导的磷酸-STAT5,在人PBMC中显示基于细胞的效力和选择性,IC50值分别为0.10μM、4.1μM和0.25μM[1]。

TYK2-IN-12(化合物30)(0-100mg/kg,PO,每日10天)剂量依赖性降低免疫应答[1]。TYK2-IN-12(3 mg/kg(IV),10 mg/kg,一次)显示中等清除率和分布体积,并表现出中等至良好的口服吸收[1]。TYK2-IN-12在雄性C57Bl/6小鼠和smale-Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学参数[1]。物种小鼠-大鼠PPB Fumax(h)0.061 0.10 CL(mL/min/kg)28 27 t1/2(h)1.8 1.6 Vd(L/kg)1.2 1.9 F(%)>90 32动物模型：C57BL/6小鼠(IL-23诱导的炎症模型)[1]剂量：0、10、30和100 mg/kg给药：PO,每日10天结果：剂量依赖性降低免疫应答,100 mg/kg时,耳肿胀抑制率高达74%,IL-17A组织水平抑制率达96%,突出了TYK2在IL-23诱导的IL-17和组织炎症中的关键作用。表现出改善的皮肤组织学和脾脏重量的剂量依赖性降低。动物模型：雄性C57Bl/6小鼠,雄性SD大鼠[1]剂量：3mg/kg(IV),10mg/kg(PO)给药：IV或PO,一次(药代动力学分析)结果：在小鼠和大鼠IV PK中分别显示1.2L/kg和1.9L/kg的中度清除率和分布体积,并显示中度至良好的口服吸收,口服生物利用度为32-100%。

[1]. Leit S, et al. Potent and selective TYK2-JH1 inhibitors highly efficacious in rodent model of psoriasis. Bioorg Med Chem Lett. 2022 Jul 13;73:128891.