| 描述 |
MK-3207 Hydrochloride 是一种有效的,可口服的 CGRP receptor 拮抗剂,IC50 值为 0.12 nM,Ki 值为 0.024 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.12 nM (CGRP receptor)
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| 体外研究 |
对于恒河猴受体,MK-3207显示出与人类相似的亲和力(Ki)(0.024±0.001 nM; n = 14),但对犬和大鼠受体的亲和力低于400倍,值为10 nM和10±1.2 nM。与人AM1(CLR/RAMP2)和AM2(CLR/RAMP3)受体相比,MK-3207具有高选择性,Ki值分别为16,500 nM和156±17 nM。与人类CTR相比,MK-3207具有高度的选择性,Ki值为1.9±0.58μM。与AMY3(CTR/RAMP3)受体相比,MK-3207也具有良好的选择性,Ki值为128±25 nM,但相对于AMY1(CTR/RAMP1)受体的选择性较低,Ki值为0.75±0.13纳摩。 MK-3207在人CGRP受体表达的HEK293细胞中有效阻断人α-CGRP刺激的cAMP反应,IC50值为0.12±0.02nM。 MK-3207对大鼠CGRP受体的效力显着降低,pIC50 = 7.31±0.09 [1]。
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| 体内研究 |
MK-3207是CNS渗透剂,因此显着参与中枢受体。口服10mg/kg MK-3207后,CSF /血浆比例为2~3％[1]。
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| 激酶实验 |
通过组合MK-3207和40pM 125I-大鼠胰淀素，然后25μgCTR/ RAMP1或25μgCTR/ RAMP3膜进行胰淀素结合测定，并在室温下在结合缓冲液（10mM HEPES， 5mM MgCl 2和0.2％牛血清白蛋白），总体积为1mL。降钙素结合测定使用25μg的CTR膜和30pM 125I-人降钙素作为放射性配体。通过用0.5％聚乙烯亚胺封闭的GF / B 96孔过滤板过滤终止孵育。使用Prism分析数据，并使用等式Ki = IC50 / 1 +（[配体] / KD）确定Ki值。通过饱和结合实验确定每种受体的KD值。
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| 动物实验 |
定制的柔性硅胶导管自由悬挂在小脑池中，牢固地固定在寰枕膜的两侧，并通过皮下隧道输送到中间区域，在那里它被送入手术植入的端口体。通过无菌地将针穿过覆盖端口的皮肤和膜进入端口体的储存器来进入CSF;通过外周静脉穿刺收集血样。口服MK-3207以10 mg / kg（0.5％甲基纤维素，调整后的pH值为3）到cisterna magna导管和移植入口的恒河猴后，在0.5,1,2,4收集脑脊液和血浆样本， 8和24小时并分析化合物水平。
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| 参考文献 |
[1]. Salvatore CA, et al. Pharmacological properties of MK-3207, a potent and orally active calcitonin gene-related peptide receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Apr;333(1):152-60.
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