| 描述 |
ZLDI-8(IAC-8)是Notch激活/切割酶ADAM-17的新型Notch信号通路抑制剂,显着降低细胞核中NICD的水平和NICD的积累；对MHCC97-H细胞具有细胞毒性,IC50为5.32 uM,降低促存活/抗凋亡调节因子的表达,Survivin和cIAP1/2也增加上皮标志物E-钙粘蛋白的表达,减少HCC细胞间充质标志物N-钙粘蛋白和波形蛋白；显着破坏HCC细胞中Notch通路的活性,抑制上皮-间质转化(EMT)过程。HCC细胞；ZLDI-8处理在体外和体内增强了HCC细胞对索拉非尼,依托泊苷和紫杉醇的易感性。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
ADAM-17[1] IC50: 31.6 μM (Tyrosine phosphatase)[1] Ki: 26.22 μM (Tyrosine phosphatase)[1]
|
| 体外研究 |
ZLDI-8(0.03-30μM；6-72小时；MHCC97-H细胞)治疗以时间和剂量依赖的方式降低细胞活力[1]。ZLDI-8(1-10μM；6-72小时；MHCC97-H细胞)能显著降低核内NICD水平和NICD的积累。ZLDI-8还可降低促生存/抗凋亡调节因子Survivin和cIAP1/2的表达。同时增加上皮标志物E-钙粘蛋白的表达,减少间充质标志物N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达[1]。ZLDI-8通过抑制Notch通路和阻断化学耐药,增强化疗对肿瘤细胞增殖阻滞、凋亡诱导和细胞周期阻滞的作用[1]。细胞活力测定[1]细胞系：MHCC97-H细胞浓度：0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM培养时间：6小时、12小时、24小时、48小时、72小时。结果：对MHCC97-H细胞产生时间和剂量依赖性的细胞毒作用。Western Blot分析[1]细胞株：MHCC97-H细胞浓度：1μM、3μM、10μM孵育时间：6h、12h、24h、48h、72h结果：显著降低了细胞核内NICD水平和NICD的积累。也降低了促生存/抗凋亡调节因子Survivin和cIAP1/2的表达
|
| 体内研究 |
ZLDI-8(0.2-2 mg/kg；腹腔注射；每2天；20天；裸鼠)治疗增强了索拉非尼对荷肝癌裸鼠模型肿瘤生长的抑制作用[1]。动物模型：荷MHCC-97H细胞的裸鼠[1]剂量：2 mg/kg、1 mg/kg、500 μg/kg或200 μg/kg；腹腔注射；每2天；20天结果：荷瘤裸鼠模型中肿瘤生长受到抑制。
|
| 参考文献 |
[1]. Zhang Y, et al. Novel ADAM-17 inhibitor ZLDI-8 enhances the in vitro and in vivo chemotherapeutic effects of Sorafenib on hepatocellular carcinoma cells. Cell Death Dis. 2018 Jul 3;9(7):743. [2]. Hou X, et al. Fast identification of novel lymphoid tyrosine phosphatase inhibitors using target-ligand interaction-based virtual screening. J Med Chem. 2014 Nov 26;57(22):9309-22.
|
