| 描述 |
ACHP Hydrochloride 是一种有效,选择性的 IKK-β 抑制剂, IC50 为 8.5 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IKK-β:8.5 nM (IC50)
IKK-α:250 nM (IC50)
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| 体外研究 |
ACHP(化合物4j)表现出有效的IKK-β抑制(IC50：8.5nM)和细胞活性(IC50 = 40nM,在A549细胞中)。 ACHP适度抑制IKK-α,IC50为250 nM,但对其他激酶如IKK3,Syk和MKK4表现出良好的选择性(IC50> 20,000 nM)。此外,ACHP在各种细胞试验中表现出相当强的活性。 ACHP在TNFα激活的HEK293细胞和PMA /钙离子载体激活的Jurkat T细胞中抑制NF-κB依赖性报告基因激活。 ACHP不能抑制MRC-5细胞中PMA诱导的AP-1活化,并且即使浓度超过10μM,PMA /钙离子载体也能诱导Jurkat细胞中NF-κB依赖性报告基因转录。 ACHP通过抑制活细胞中的IKK-β选择性地干扰NF-κB信号级联反应[1]。 ACHP以剂量依赖性方式抑制这些细胞的生长。与税非活性细胞系和Jurkat相比,税收活性细胞系对ACHP更敏感(Tax-active细胞系,Tax-inactive cell lines或Jurkat中的IC50值分别为3.1±1.3μM,10.7±1.7μM和23.6μM) ),提示Tax-active细胞的生长依赖于NF-κB而不是Tax-inactive细胞[2]。
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| 体内研究 |
ACHP(化合物4j)在小鼠和大鼠中口服生物可利用,并且在抗炎模型(花生四烯酸诱导的小鼠耳水肿模型)中显示出显着的体内活性。 ACHP具有合理的水溶性(在pH 7.4等渗缓冲液中为0.12 mg/mL)和优异的Caco-2渗透性(Papp 62.3×10-7 cm/s),并且显示小鼠(BA：16％)和大鼠(BA)的口服生物利用度。 ：60％)。 ACHP在大鼠中的有利生物利用度可能是由于其低清除率(0.33L/h/kg)。在急性炎症模型中,ACHP以剂量依赖的方式表现出1mg/kg的口服效力[1]。
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| 细胞实验 |
HTLV-1感染的T细胞系，ATL-35T，81-66 / 45，MJ和MT-2细胞，由ATL患者建立的人ATL细胞系，ATL-102，ED-40515（ - ）和TL-在该研究中使用Om1细胞和HTLV-1阴性T细胞白血病细胞系Jurkat。将大约1.5×10 4个细胞在96孔板中在37℃下一式三份培养。使用MTT测定法测定ACHP（0.01,0.1,1,5,10,50和100μM）的生长抑制作用。用多板读数器测量570和630nm处的光密度（OD）。计算细胞活力（％）[2]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]小鼠体内花生四烯酸诱导的耳水肿：通过局部施用花生四烯酸（500μg/耳）诱导耳水肿。在施用花生四烯酸之前60分钟给予ACHP（0.3,1和3mg / kg，口服），地塞米松和载体（在盐水中10％的cremophor）。在施用花生四烯酸后0,1,3和6小时测量耳厚度。
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| 参考文献 |
[1]. Murata T, et al. Synthesis and structure-activity relationships of novel IKK-beta inhibitors. Part 3: Orally active anti-inflammatory agents. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Aug 2;14(15):4019-22. [2]. Sanda T, et al. Induction of cell death in adult T-cell leukemia cells by a novel IkappaB kinase inhibitor. Leukemia. 2006 Apr;20(4):590-8.
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