Tazemetostat (EPZ-6438)

更新时间:2024-01-02 17:47:11

Tazemetostat (EPZ-6438)结构式
Tazemetostat (EPZ-6438)结构式
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常用名 Tazemetostat (EPZ-6438) 英文名 Tazemetostat (EPZ-6438)
CAS号 1403254-99-8 分子量 572.738
密度 1.2±0.1 g/cm3 沸点 750.8±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C34H44N4O4 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 407.9±32.9 °C

 Tazemetostat (EPZ-6438)用途


Tazemetostat (EPZ-6438) 是一种有效,选择性,口服的 EZH2 抑制剂,Ki 和 IC50 分别为2.5和11 nM。

 Tazemetostat (EPZ-6438)名称

中文名 他泽司他
英文名 N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide
英文别名 更多

 Tazemetostat (EPZ-6438)生物活性

描述 Tazemetostat (EPZ-6438) 是一种有效,选择性,口服的 EZH2 抑制剂,Ki 和 IC50 分别为2.5和11 nM。
相关类别
靶点

Ki: 2.5 nM (EZH2)[1]

体外研究 Tazemetostat(EPZ-6438)以与底物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的方式抑制EZH2。 Tazemetostat抑制EZH1,EZH2(在肽测定中),EZH2(在核小体测定中),IC50分别为392nM,11nM和16nM。与其他14种测试的HMT相比,Tazemetostat的选择性相对于EZH1为35倍,选择性> 4,500倍[1]。
体内研究 Tazemetostat(EPZ-6438,125mg/kg)在给药期间诱导肿瘤停滞,并且与给药期后的载体相比产生显着的肿瘤生长延迟。在第21天给药前5分钟或给药后3小时测量Tazemetostat血浆水平显示全身暴露的明显剂量依赖性增加[1]。通过ELISA测量,在给予Tazemetostat(EPZ-6438,口服给药,100,300或1,000mg/kg)的大鼠的PBMC和骨髓中观察到剂量依赖性靶抑制[2]。
细胞实验 293T(CRL-11268),RD(CRL-136),SJCRH30(CRL-2061),A204(HTB-82),G401(CRL-1441),G402(CRL-1440),KYM-1(JCRB0627),293T使用RD,SJCRH30,A204,G401和G402细胞。在第0天,细胞未经处理,经DMSO处理,或者以10μM开始用Tazemetostat处理,并以三倍或四倍稀释度降低。使用Cell Titer Glo在第0天,第4天和第7天读取平板,在第4天补充化合物/培养基。在第7天,将六孔板用胰蛋白酶消化,离心并重新悬浮在新鲜培养基中用于计数。 VI-细胞。将来自每种处理的细胞以96孔板中的原始密度重复一式三份。使细胞粘附于平板过夜,并在第0天处理细胞。在第7,11和14天,使用Cell Titer Glo读取平板,在第11天补充化合物/培养基。一式三份的平均值为用于绘制时间过程中的增殖,并计算IC50值。对于细胞周期和细胞凋亡,将G401和RD细胞以每板1×10 6个细胞的密度一式两份接种在15-cm培养皿中。将细胞与Tazemetostat以1μM一起孵育,总共25mL,历时14天,细胞在第4,7和11天分裂回原始接种密度。细胞周期分析和TUNEL测定使用番石榴流式细胞仪[1]。
动物实验 携带sc G401异种移植物的小鼠[1] SCID小鼠在右侧腹侧用G401肿瘤细胞(每只小鼠5×10 6个细胞)皮下接种于0.2-mL基础培养基和基质胶的混合物中用于肿瘤发展。对于肿瘤功效研究,肿瘤大小达到157mm 3时开始治疗(每组n = 16只小鼠)。 Tazemetostat(125mg / kg,250mg / kg和500mg / kg)或媒介物(0.5%NaCMC加0.1%吐温80水溶液)以10μL/ g的剂量体积口服BID 21或28 d。在第一周期间每天测量动物体重,然后在研究的剩余部分每周测量两次。使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤大小两次,并且体积以立方毫米表示。大鼠[2]雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(8周龄)用Tazemetostat(100,300或1,000mg / kg)或载体口服治疗28天,每天一次。在第22天,来自最高剂量组的雌性接受另一剂量,随后在最后一次给药后约29小时在第23天安乐死。在第28天最后一次给药后约29小时,在第29天对所有其他动物实施安乐死。在安乐死时,收集全血量,分离外周血单核细胞(PBMC),并将细胞沉淀冷冻并储存在-80℃。 °C分析前。将2mm厚的皮肤切片在福尔马林中固定24小时并转移至70%乙醇中。固定的组织是石蜡包埋的。从股骨,胫骨和髋骨收集骨髓样品,冷冻并在分析前储存在-80℃。
参考文献

[1]. Knutson SK, et al. Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferaseEZH2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 7;110(19):7922-7.

[2]. Knutson SK, et al. Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma. Mol Cancer Ther. 2014 Apr;13(4):842-54.

[3]. Majumder S, et al. Shifts in podocyte histone H3K27me3 regulate mouse and human glomerular disease. J Clin Invest. 2018 Jan 2;128(1):483-499.

 Tazemetostat (EPZ-6438)物理化学性质

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 750.8±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C34H44N4O4
分子量 572.738
闪点 407.9±32.9 °C
精确质量 572.336243
PSA 90.65000
LogP 0.98
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率 1.589
储存条件 -20℃

 Tazemetostat (EPZ-6438)英文别名

E7438
N-[(4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)-3-biphenylcarboxamide
Tazemetostat
N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4-methyl-4'-(morpholinomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide
UNII-Q40W93WPE1
[1,1'-Biphenyl]-3-carboxamide, N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)-
S7128,E7438
EPZ6438
EPZ-6438
N-[(1,2-Dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide
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