| 描述 |
Ledipasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂,能够抑制 GT1a 和 GT1b 复制子,EC50 值分别为 34 pM 和 4 pM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 34 pM (GT1a), 4 pM (GT1b)[1]
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| 体外研究 |
Ledipasvir的GT1a和1b EC50值分别为31和4 pM,蛋白质调整的EC50值为210 pM(GT1a)和27 pM(GT1b),39的固有EC50为GT1a为310 fM,GT1b为40 fM。 Ledipasvir在人血清和复制子测定的细胞培养基(含10％BSA)中均具有高度蛋白质结合[1]。 Ledipasvir对JFH/3a-NS5A复制子的EC50值为141 nM [2]。
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| 体内研究 |
Ledipasvir不仅基于其高复制子效力而且基于其低清除率,良好的生物利用度以及大鼠,狗和猴子的长半衰期以及人类的低预测清除率而显着。在大鼠和狗中测量Ledipasvir的药代动力学。 Ledipasvir在血浆中显示出良好的半衰期(大鼠1.83±0.22小时,狗2.63±0.18小时),低全身清除率(CL)和中等体积分布(Vss)大于总体水量[1]。
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| 动物实验 |
大鼠，狗和猴[1]药代动力学研究在雄性幼稚Sprague-Dawley（SD）大鼠，非幼稚比格犬和食蟹猴（每个给药途径三只动物）中进行。静脉内（IV）给药通过在含有5％乙醇，20％PEG400和75％水（用HCl调节pH至3.0）的载体中经30分钟输注给药。口服给药通过管饲法在含有5％乙醇，45％PEG 400和50％50mM柠檬酸盐缓冲液（pH3）的载体中给药。在给药后24小时内收集血液样品到含有EDTA-K2的Vacutainer管中。分离血浆，用蛋白质用乙腈沉淀后用LC / MS / MS测定血浆中测试化合物的浓度。
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| 参考文献 |
[1]. Link JO, et al. Discovery of ledipasvir (GS-5885): a potent, once-daily oral NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. J Med Chem. 2014 Mar 13;57(5):2033-46 [2]. Hernandez D, et al. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013 May;57(1):13-8.
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