| 描述 |
GSK2239633A 是一种 CC 趋化因子受体4 (CCR4) 拮抗剂,抑制 [125I]-TARC 与人 CCR4 结合,pIC50 为 7.96±0.11。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
[125I]-TARC-CCR4:7.96 (pIC50)
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| 体外研究 |
GSK2239633A是人CCR4的变构拮抗剂。 GSK2239633A抑制[125I] -TARC与人CCR4的结合,pIC50为7.96±0.11,并且还抑制胸腺和活化调节趋化因子诱导(TARC)诱导的分离的人CD4 + CCR4 + T的F-肌动蛋白含量的增加。-细胞的pA2为7.11±0.29 [1]。测量GSK2239633A(化合物3)对CCL17诱导的人CD4 + CCR4 + T细胞的F-肌动蛋白含量增加的影响。 pEC50值为8.79±0.22 [2]。
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| 体内研究 |
静脉内给药后,血浆GSK2239633A显示快速,双相分布和缓慢终末消除(t1/2：13.5小时),表明GSK2239633A是低至中度清除药物。口服给药后,GSK2239633A的血液水平迅速达到Cmax(中位数tmax：1.0-1.5小时)。估计GSK2239633A的生物利用度很低,最大值仅为16％[1]。 GSK2239633A(化合物9)在临床前动物研究中显示出良好的药代动力学数据(大鼠和比格犬的生物利用度分别为85％和97％)[3]。
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| 细胞实验 |
从在过去10天内未服用药物的正常志愿者采集血液，并测量趋化因子诱导的CD4 + CCR4 + T细胞的丝状（F） - 肌动蛋白含量的增加。简而言之，分离外周血单核细胞（PBMC）并用异硫氰酸荧光素缀合的抗人CD4和藻红蛋白缀合的抗CCR4抗体染色。然后将细胞与GSK2239633A（1μM）或载体（0.1％DMSO）在37℃温育30分钟，然后用激动剂刺激15秒。通过添加3％甲醛终止测定。用Alexa fluor-647鬼笔环肽染色固定的细胞，测定每个样品1000个CD4 + CCR4 +细胞的平均荧光强度。这表示为同一样品中CD4 + CCR4-细胞平均强度的一部分[2]。
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| 动物实验 |
大鼠和狗[3]在雄性Wistar Han大鼠（277-305g）或雄性Sprague Dawley（crl：CD（SD））大鼠277-305g）和雄性Beagle犬（14-16kg;大约年龄）中测定药代动力学。单次口服和静脉内给药后3 - 4年，以使用先前的生理缩放技术帮助预测可能的人体药代动力学。在大鼠中，化合物（例如，GSK2239633A）静脉内和口服给予每种化合物每个化合物2只大鼠。 1mg / kg的标称剂量用于静脉内（iv）和口服（po）给药，并且在常规的畜牧饲养方法下进行研究。将大鼠圈养在标准保持笼中并保持在受控环境中，自由获取食物和水。通过插入所有动物尾静脉的临时插管收集连续血液样品。对于静脉内给药的动物，将插管插入与用于给药的静脉分开的静脉中。在研究的每个阶段给药结束后，将狗保持在吊索中不超过2小时。使用血管病毒静脉内给药（推注，0.5mg / kg）化合物（例如GSK2239633A），并以交叉设计口服（管饲; 1mg / kg）每只化合物的两只雄性Beagle犬。在给药后的前2小时通过血管造影从头静脉收集连续血液样品，并通过直接静脉穿刺进行研究的剩余部分。
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| 参考文献 |
[1]. Cahn A, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of GSK2239633, a CC-chemokine receptor 4 antagonist, in healthy male subjects: results from an open-label and from a randomised study. BMC Pharmacol Toxicol. 2013 Feb 28;14:14. [2]. Slack RJ, et al. Antagonism of human CC-chemokine receptor 4 can be achieved through three distinct binding sites on the receptor. Pharmacol Res Perspect. 2013 Dec;1(2):e00019. [3]. Miah AH, et al. Identification of pyrazolopyrimidine arylsulfonamides as CC-chemokine receptor 4 (CCR4) antagonists. Bioorg Med Chem. 2017 Oct 15;25(20):5327-5340.
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