| 描述 |
JNJ-42041935是高效的,竞争性和选择性的脯氨酰羟化酶PHD抑制剂,抑制PHD1, PHD2, and PHD3的pKi值分别为7.91±0.04,7.29 ±0.05和7.65±0.09。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
pKi: 7.91±0.04 (PHD1), 7.29 ±0.05 (PHD2), 7.65±0.09(PHD3)[1]
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| 体外研究 |
JNJ-42041935是PHD2181-417最有效的抑制剂,pIC50值为7.0±0.03。 JNJ-42041935还抑制全长PHD1,PHD2和PHD3酶(pKi值分别为7.91±0.04,7.29±0.05和7.65±0.09)[1]。
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| 体内研究 |
JNJ-42041935用于比较在大鼠的炎症诱导的贫血模型中选择性抑制PHD与间歇的高剂量(50μg/ kg ip)外源性促红细胞生成素受体激动剂的效果。 JNJ-42041935(100μmol/ kg,每天一次,持续14天)有效逆转炎症诱发的贫血,而促红细胞生成素没有效果。连续5天施用JNJ-42041935(100μmol/ kg po)导致网织红细胞增加2倍,血红蛋白增加2.3g/dl,血细胞比容增加9％。口服300μmol/ kg JNJ-42041935后2小时,相对于小鼠中荧光素酶处理的载体对照,腹膜区域的生物发光增加了2.2±0.3倍[1]。
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| 激酶实验 |
通过与PHD2描述的方法类似的方法评估JNJ-42041935抑制结构相关酶FIH的效力。简而言之，使用纯化的谷胱甘肽转移酶标记的全长FIH氨基酸1至350和对应于残基Asp788至Leu822的合成HIF-1α肽测定FIH的活性。将化合物与17.1nM FIH预孵育30分钟，然后在10μMFeNH4 SO 4存在下在反应缓冲液中与1μM[2-14C] 2-氧代戊二酸孵育10分钟。 JNJ-42041935对商业化验中可用于测试的一系列其他靶标的选择性也在浓度为1和10μM时进行评估[1]。
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| 动物实验 |
小鼠：JNJ-42041935以30,100和300μmol/ kg的剂量给予Balb / C小鼠。在给药后6小时收集血浆。测量血浆促红细胞生成素浓度。 JNJ-42041935的血液学效应通过连续5天给予100μmol/ kg剂量并在第8天（最后一次给药后3天）收集用EDTA抗凝的血液来评估[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Barrett TD, et al. Pharmacological characterization of 1-(5-chloro-6-(trifluoromethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (JNJ-42041935), a potent and selective hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor. Mol Pharmacol. 2011
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