| 描述 |
MK-8617 是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1-3 (HIF PHD1-3) 的口服活性泛抑制剂,对于 PHD2 的 IC50 值为 1 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 1 nM (PHD2)[1]
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| 体外研究 |
MK-8617是缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶1-3(HIF PHD1-3)的口服活性泛抑制剂,PHD2的IC50为1 nM。 MK-8617不是体外细胞色素p450酶(IC50),CYP1A2,3A4,2B6,2C9,2C19或2D6,>60μM的重要抑制剂,并且是体外1.6μM的CYP2C8的中度可逆抑制剂。确定MK-8617的IC50是因为抑制HIF(FIH)的因子为18μM[1]。
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| 体内研究 |
Tritiated MK-8617在大鼠,狗和猴的肝微粒体中显示最小的代谢转换率(<10％翻转),但在60分钟后(10μMMK-8617,1 mg/mL)显着改变人肝微粒体(34％转换)微粒体蛋白质)。就其药代动力学特征而言,MK-8617在物种间显示出良好的口服生物利用度(36％至71％),具有低清除率和分布容量。在MK-8617处理48小时后,放射性后放射性恢复约26％胆汁,12％尿液和38％粪便,表明~38％的MK-8617被吸收并排出到胆汁和尿液中,这是与大鼠研究中观察到的口服生物利用度(~36％)一致。当静脉注射给药时,MK-8617也引起促红细胞生成素(EPO)水平的增加,小鼠MED为1.5mpk [1]。
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| 激酶实验 |
HIF-PHD同种型的催化活性测定在亚氧基戊二酸的亚饱和水平下进行。向96孔板的每个孔中加入1μL在DMSO中的MK-8617和20μL含有0.15μg/ mL FLAG标记的全长HIF-PHD同种型的测定缓冲液，其在杆状病毒感染的Sf9细胞中表达并纯化。在室温下预温育30分钟后，通过加入4μL底物引发酶促反应。在室温下2小时后，终止反应并通过添加25μL猝灭/检测混合物至终浓度为1mM邻菲啰啉，0.1mM EDTA，0.5nM抗 - （His）6 LANCE来产生信号。试剂，100nM AF647标记的链霉抗生物素蛋白和2μg/ mL（His）6-VHL复合物。确定665和620nm的时间分辨荧光信号的比率，并且相对于平行运行的未抑制的对照样品计算抑制百分比[1]。
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| 动物实验 |
雄性Sprague-Dawley大鼠（每只约300g，n = 15 /臂）每天一次，用载体（25：75v / v PEG200 /水+ 1mol当量NaOH）或MK-8617（1.5或1.5）给药28天。载体中15mg / kg）。一组年龄匹配的未治疗对照（n = 15）包括在实验中。在研究第3,14和28天，通过颈静脉穿刺和研究第36天通过心脏穿刺获得血液样品（~0.25mL）用于血液学和MK-8617水平分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Debenham JS, et al. Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia. J Med Chem. 2016 Dec 22;59(24):11039-11049.
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