923604-59-5

• 常用中文名：司美匹韦
• 常用英文名：Simeprevir
• CAS号：923604-59-5
• 分子式：C₃₈H₄₇N₅O₇S₂
• 分子量：749.939
• 相关类别： 信号通路 抗感染 HCV
• 发布时间：2018-05-17 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 17:32:49
• Simeprevir 是一种有效的 HCV NS3/4A protease 抑制剂，能够抑制 HCV 复制，EC₅₀ 值为 8 nM。

名称

• 中文名: 司美匹韦
• 英文名: Simeprevir
• 中文别名: (2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(环丙基磺酰基)-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氢-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基]氧基]-5-甲基-4,14-二氧代环戊并[c]环丙并[g][1,6]二氮杂环十四烯-12a(1H)-甲酰胺
• 英文别名: (2R,11aS,12aR,14aR,Z)-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-((2-(4-isopropylthiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methylquinolin-4-yl)oxy)-5-methyl-4,14-dioxo-1,2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,12a,13,14,14a-hexadecahydrocyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecine-12a-carboxamide; Simeprevir; TMC435350; TMC-435350; Cyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecine-12a(1H)-carboxamide, N-(cyclopropylsulfonyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-tetradecahydro-2-[[7-methoxy-8-methyl-2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]-4-quinolinyl]oxy]-5-methyl-4,14-dioxo-, (2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-; Olysio; (2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(Cyclopropylsulfonyl)-2-{[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methyl-4-quinolinyl]oxy}-5-methyl-4,14-dioxo-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-tetradecahydrocyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecine-12a(1H)-carboxamide; Olysio (TN); (2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-({7-methoxy-8-methyl-2-[4-(1-methylethyl)thiazol-2-yl]quinolin-4-yl}oxy)-5-methyl-4,14-dioxo-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-tetradecahydrocyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecine-12a(1H)-carboxamide; TMC435

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₃₈H₄₇N₅O₇S₂
• 分子量: 749.939
• 精确质量: 749.291687
• PSA: 193.51000
• LogP: 4.99
• 折射率: 1.653
• 储存条件: 2-8°C

生物活性

• 描述: Simeprevir 是一种有效的 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,抑制 HCV 复制的EC50 值为 8 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶
  信号通路 >> 抗感染 >> HCV
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  EC50: 8 nM

• 体外研究: 在Huh7-Luc细胞中,西咪普韦(TMC435350)的抗病毒活性是剂量依赖性的,并且针对TMC435350测定的EC 50和EC 90值分别为8nM和24nM。 TMC435350对NS3/4A蛋白酶的抑制是时间依赖性的,基因型1a的总Kis估计为0.5 nM,基因型1b的总Kis估计为0.4 nM [1]。 TMC435350是HCV NS3/4A蛋白酶(Ki = 0.36 nM)和病毒复制(复制子EC50 = 7.8 nM)的有效抑制剂[2]。
• 体内研究: 在大鼠中,TMC435350(40 mg/kg,po)广泛分布于肝脏和肠道(组织/血浆区域,浓度-时间曲线比率> 35),绝对生物利用度为44％[1]。
• 激酶实验: 使用来自基因型1a NS4A-4B连接的RetS1肽底物和补充有NS4A肽的细菌表达的全长NS3蛋白酶结构域，使用荧光共振能量转移切割测定法测定NS3 / 4A活性的体外抑制。简而言之，在TMC435350存在下将NS3 / 4A预温育10分钟，然后加入RetS1底物并连续测量荧光20分钟（激发，355nm;发射，500nm）。底物的切割表示为用载体对照观察到的切割的百分比。
• 细胞实验: 将Huh7-Luc细胞以2,500个细胞/孔的密度接种在Dulbecco改良的Eagle's培养基加10％胎牛血清中的384孔板中，并与一系列浓度的连续稀释的simeprevir（TMC435350）一起在最终的DMSO中孵育在不存在G418的情况下浓度为0.5％。孵育72小时后，将Steady Lite试剂以1：1的比例添加到培养基中，并使用ViewLux读数器测量荧光素酶信号。
• 动物实验: 将24只雄性无特定病原体的Sprague-Dawley大鼠，在给药时体重为200-300g，分成8组，每组3只大鼠。七组通过胃内插管维生素E乙酸酯-d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯 - 聚乙二醇400Simeprevir（TMC435350）溶液以2mL / kg体重口服（po）给药，以提供40mg的剂量。 /公斤。一组静脉内（iv）通过在TMC435350的20％2-羟丙基-β-环糊精制剂（含有TMC435350,100mg / mL 2-羟丙基-β-环糊精，0.1N NaOH）的尾静脉中缓慢推注给药。 pH8.0±0.1，甘露醇和无热原水，2mL / kg体重，以提供4mg / kg的剂量。在研究期间随意提供水和食物。
• 参考文献:

  [1]. Lin TI, et al. In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Apr;53(4):1377-85. Epub 2009 Jan 26.

  [2]. Raboisson P, et al. Structure-activity relationship study on a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3/4A protease leading to the discovery of TMC435350. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Sep 1;18(17):4853-8.

  [3]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.