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中文名 普纳替尼
英文名 ponatinib
中文别名 帕纳替尼PONATINIB
帕纳替尼
英文别名 Iclusig
3-(2-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
3-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide
Benzamide, 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-
UNII:4340891KFS
3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
Ponatinib
AP24534
描述 Ponatinib是一种有效的,可口服的多靶点激酶抑制剂,抑制Abl,PDGFRα,VEGFR2,FGFR1 和 Src 的 IC50 分别为0.37 nM, 1.1 nM,1.5 nM,2.2 nM和5.4 nM。
相关类别
靶点

VEGFR2:1.5 nM (IC50)

PDGFRα:1.1 nM (IC50)

FGFR1:2.2 nM (IC50)

c-Kit:12.5 nM (IC50)

体外研究 Ponatinib(AP24534)有效抑制天然ABL(IC50:0.37nM),ABLT315I(IC50:2.0nM)和其他临床上重要的ABL激酶结构域突变体(IC50:0.30-0.44nM)。 Ponatinib还抑制SRC(IC50:5.4nM)和受体酪氨酸激酶的VEGFR,FGFR和PDGFR家族成员。 Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL的Ba/F3细胞的增殖(IC50:0.5nM)。所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib(IC50:0.5-36 nM)仍然敏感,包括BCR-ABLT315I(IC50:11 nM)[1]。 Ponatinib(AP24534)抑制FLT3,KIT,FGFR1和PDGFRα的体外激酶活性,IC50值分别为13,13,2和1nM。 Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4种RTK的磷酸化,IC50值在0.3至20nM之间。与这些激活受体在驱动白血病发生中重要的一致,Ponatinib也有效抑制所有4种细胞系的活力,IC50值为0.5至17nM。相反,抑制RS4的IC50;表达天然(未突变的)FLT3的11个细胞超过100nM [2]。
体内研究 在其中小鼠注射Ba/F3 BCR-ABLT315I细胞的存活模型中,以高达300mg/kg的剂量施用达沙替尼对存活时间没有影响。相比之下,使用Ponatinib(AP24534)治疗可以剂量依赖的方式延长生存期。 Ponatinib以5,15和25mg/kg口服给药19天,将中位存活时间延长至19.5,26和30天,分别与载体治疗小鼠的16天相比(所有三个剂量水平p <0.01)。在异种移植模型中进一步评估Ponatinib(AP24534)的抗肿瘤活性,其中将Ba/F3 BCR-ABLT315I细胞皮下注射到小鼠中。与载体治疗的小鼠相比,Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,每日口服10和30mg/kg时肿瘤生长受到显着抑制(%T/C分别为68%和20%;两种剂量水平均p <0.01)。每日口服50mg/kg Ponatinib引起显着的肿瘤消退(%T/C = 0.9%,p <0.01),与治疗开始时相比,最终测量的平均肿瘤体积减少96%。在研究期间,Ponatinib在所有有效剂量水平下都具有良好的耐受性;对于10,30和50mg/kg剂量组,体重的最大降低分别<5%,<5%和<12%,没有明显毒性的迹象[1]。将Ponatinib(1-25mg/kg)口服给药,每天一次,持续28天,给予携带MV4-11异种移植物的小鼠。 Ponatinib以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。施用1mg/kg(测试的最低剂量)导致肿瘤生长的显着抑制(TGI = 46%,P <0.01),并且2.5mg/kg或更大剂量导致肿瘤消退[2]。
细胞实验 将Ba / F3细胞系分布在96孔板(4×103细胞/孔)中,并与升高浓度的Ponatinib孵育72小时。使用的抑制剂范围是:对于表达BCR-ABL的细胞为0-625nM,对于BCR-ABL阴性细胞为0-10,000nM。使用基于甲硫基磺酸盐(MTS)的活力测定法测量增殖。 IC50值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。对于使用CML或正常原代细胞的细胞增殖实验,将单核细胞接种于96孔板(5×104细胞/孔)中,梯度浓度的Ponatinib(0-1000nM)在补充有10%FBS,L-谷氨酰胺的RPMI中,青霉素/链霉素和100μMβ-巯基乙醇。孵育72小时后,通过对细胞进行MTS测定来评估细胞活力[1]。
动物实验 小鼠[1]对于Ba / F3存活模型,将表达天然BCR-ABL或BCR-ABLT315I的Ba / F3细胞注射到雌性SCID小鼠的尾静脉中(100μL的1×107细胞/ mL无血清悬浮液)介质)。开始72小时后,通过用载体(25mM柠檬酸盐缓冲液,pH 2.75),Ponatinib或达沙替尼口服管饲法每天一次处理小鼠,连续19天。根据IACUC指南牺牲濒死动物。在尸检时,由于肿瘤细胞浸润,小鼠有明显的脾肿大。使用Kaplan-Meier方法分析存活数据,并且使用Log-rank测试评估统计显着性,比较每个治疗组与媒介物组的存活时间。对于Ba / F3肿瘤模型,将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下植入雌性裸鼠的右胁腹(100μL在无血清培养基中的1×10 7细胞/ mL细胞悬浮液)。当平均肿瘤体积达到约500mm 3时,将小鼠随机分配至治疗组。用载体(25mM柠檬酸盐缓冲液,pH 2.75)或Ponatinib口服管饲法每天一次处理小鼠,连续19天。计算肿瘤体积(mm 3)。为了在治疗期结束时确定肿瘤生长抑制,在最终测量时计算治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积(%T / C)。
参考文献

[1]. O'Hare T, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, 16(5), 401-412.

[2]. Gozgit JM, et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther, 2011, 10(6), 1028-1035.

[3]. Uchida T, et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3.

密度 1.3±0.1 g/cm3
熔点 >160 °C
分子式 C29H27F3N6O
分子量 532.560
精确质量 532.219849
PSA 65.77000
LogP 3.79
折射率 1.622
储存条件 -20°C
海关编码 29335990