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N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺

用途

XL228是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-Abl,Aurora A,IGF-1R,Src 和 Lyn 的IC50 值分别为5,3.1,1.6,6.1,2 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
898280-07-4

[ 中文名 ]:
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺

[ 英文名 ]:
XL228

[英文别名 ]:

xl-228
unii-33m2xsk003
XL228

生物活性

[ 描述 ]:

XL228是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-Abl,Aurora A,IGF-1R,Src 和 Lyn 的IC50 值分别为5,3.1,1.6,6.1,2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Aurora A:3.1 nM (IC50)

IGF-1R:1.6 nM (IC50)

[体外研究]

XL228显示广泛的蛋白激酶抑制模式,包括酪氨酸激酶IGF1R,SRC,ABL,FGFR1-3和ALK以及丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora A和Aurora B.一组激酶抑制剂,包括XL228,对一系列进行分析具有已知主要信号传导途径改变的癌细胞系。大约30％的品系在活力测定中证明XL228 IC 50值<100nM,包括具有表征的ALK或FGFR突变或扩增的许多品系。 XL228在浓度高于10 nM时消除了Aurora A和B的磷酸化。 HeLa细胞的短期治疗导致有丝分裂纺锤体形成的破坏,大多数有丝分裂细胞表现出单极纺锤体和紊乱的染色体[2]。它显示出针对野生型Abl激酶(Ki = 5nM)的低纳摩尔生物化学活性,以及对伊马替尼和达沙替尼(Ki = 1.4nM)具有抗性的Abl的T315I形式。 XL228在体外抑制B5-ABL及其底物STAT5在K562细胞中的磷酸化,IC50分别为33和43 nM [3]。

[体内研究]

单剂量药效学研究证明XL228对K562异种移植肿瘤中BCR-ABL信号传导的有效作用。在XL228血浆浓度为3.5μM时,BCR-ABL的磷酸化降低50％;磷酸化STAT5的类似减少发生在0.8μM血浆浓度[3]。

[参考文献]

[1]. Cortes J, et al. Preliminary Clinical Activity in a Phase I Trial of the BCR-ABL/IGF- 1R/Aurora Kinase Inhibitor XL228 in Patients with Ph++ Leukemias with Either Failure to Multiple TKI Therapies or with T315I Mutation. Blood 2008 112:3232

[2]. Douglas O, et al. Abstract C192: Characterization of the target profile of XL228, a multi‐targeted protein kinase inhibitor in phase 1 clinical development. Mol Cancer Ther 2009;8(12 Suppl):C192.

[3]. Shah N, et al. Targeting Drug-Resistant CML and Ph+-ALL with the Spectrum Selective Protein Kinase Inhibitor XL228. Blood 2007 110:474;

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
715.7±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₃₁N₉O

[ 分子量 ]:
437.541

[ 闪点 ]:
386.6±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
437.265167

[ PSA ]:
117.49000

[ LogP ]:
1.35

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.669

[ 储存条件 ]:
2-8℃

N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺

用途

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生物活性

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