N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺

更新时间:2024-01-11 09:18:44

N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺结构式
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺结构式
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常用名 N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺 英文名 XL228
CAS号 898280-07-4 分子量 437.541
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 715.7±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C22H31N9O 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 386.6±35.7 °C

 用途


XL228是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-AblAurora AIGF-1RSrcLynIC50 值分别为5,3.1,1.6,6.1,2 nM。

 名称

中文名 N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺
英文名 4-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-N-[(3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine
英文别名 更多

 生物活性

描述 XL228是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-Abl,Aurora A,IGF-1R,Src 和 Lyn 的IC50 值分别为5,3.1,1.6,6.1,2 nM。
相关类别
靶点

Aurora A:3.1 nM (IC50)

IGF-1R:1.6 nM (IC50)

体外研究 XL228显示广泛的蛋白激酶抑制模式,包括酪氨酸激酶IGF1R,SRC,ABL,FGFR1-3和ALK以及丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora A和Aurora B.一组激酶抑制剂,包括XL228,对一系列进行分析具有已知主要信号传导途径改变的癌细胞系。大约30%的品系在活力测定中证明XL228 IC 50值<100nM,包括具有表征的ALK或FGFR突变或扩增的许多品系。 XL228在浓度高于10 nM时消除了Aurora A和B的磷酸化。 HeLa细胞的短期治疗导致有丝分裂纺锤体形成的破坏,大多数有丝分裂细胞表现出单极纺锤体和紊乱的染色体[2]。它显示出针对野生型Abl激酶(Ki = 5nM)的低纳摩尔生物化学活性,以及对伊马替尼和达沙替尼(Ki = 1.4nM)具有抗性的Abl的T315I形式。 XL228在体外抑制B5-ABL及其底物STAT5在K562细胞中的磷酸化,IC50分别为33和43 nM [3]。
体内研究 单剂量药效学研究证明XL228对K562异种移植肿瘤中BCR-ABL信号传导的有效作用。在XL228血浆浓度为3.5μM时,BCR-ABL的磷酸化降低50%;磷酸化STAT5的类似减少发生在0.8μM血浆浓度[3]。
参考文献

[1]. Cortes J, et al. Preliminary Clinical Activity in a Phase I Trial of the BCR-ABL/IGF- 1R/Aurora Kinase Inhibitor XL228 in Patients with Ph++ Leukemias with Either Failure to Multiple TKI Therapies or with T315I Mutation. Blood 2008 112:3232

[2]. Douglas O, et al. Abstract C192: Characterization of the target profile of XL228, a multi‐targeted protein kinase inhibitor in phase 1 clinical development. Mol Cancer Ther 2009;8(12 Suppl):C192.

[3]. Shah N, et al. Targeting Drug-Resistant CML and Ph+-ALL with the Spectrum Selective Protein Kinase Inhibitor XL228. Blood 2007 110:474;

 物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 715.7±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C22H31N9O
分子量 437.541
闪点 386.6±35.7 °C
精确质量 437.265167
PSA 117.49000
LogP 1.35
蒸汽压 0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率 1.669
储存条件 2-8℃

 英文别名

xl-228
unii-33m2xsk003
2,4-Pyrimidinediamine, N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-[[3-(1-methylethyl)-5-isoxazolyl]methyl]-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-
N-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(3-isopropyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2,4-pyrimidinediamine
XL228
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