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瑞格非尼

瑞格非尼用途

Regorafenib (BAY 73-4506) 是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit,RET 和 Raf-1 的 IC50 分别为13/4.2/46,22,7,1.5 和2.5 nM。

瑞格非尼名称

[ CAS 号 ]:
755037-03-7

[ 中文名 ]:
五氟丙酸钠盐

[ 英文名 ]:
Regorafenib (BAY 73-4506)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

BAY734506
Regorafenib
Stivarga
BAY73-4506
BAY 73-4506

瑞格非尼生物活性

[ 描述 ]:

Regorafenib (BAY 73-4506) 是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit,RET 和 Raf-1 的 IC50 分别为13/4.2/46,22,7,1.5 和2.5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR1:13 nM (IC50)

VEGFR2:4.2 nM (IC50)

VEGFR3:46 nM (IC50)

PDGFRβ:22 nM (IC50)

Raf-1:2.5 nM (IC50)

Braf:28 nM (IC50)

BRafV600E:19 nM (IC50)

[体外研究]

Regorafenib有效抑制NIH-3T3/VEGFR2细胞中的VEGFR2自身磷酸化,IC50为3 nM。在HAoSMC中,瑞格非尼在用PDGF-BB刺激后抑制PDGFR-β自身磷酸化,IC50为90nM。瑞格非尼抑制VEGF165刺激的HUVECs的增殖,IC50为3 nM [1]。瑞格非尼引起Hep3B细胞生长的浓度依赖性降低,IC50为5μM。瑞格非尼随后增加了磷酸化c-Jun(一种JNK靶标)的水平,但未增加Hep3B细胞中的总c-Jun水平[3]。

[体内研究]

瑞格非尼有效抑制Colo-205异种移植物的生长,剂量范围为10-100mg/kg,在第14天以10mg/kg剂量达到75％的TGI。在MDA-MB-231模型中,瑞格列尼在低至3 mg/kg的剂量下非常有效,导致显着的TGI为81％,在10和30 mg/kg的剂量下增加至93％,其中肿瘤达到瘀滞[1]。

[激酶实验]

初始体外激酶抑制谱分析在Millipore Corporation以Millipore标准条件下固定的1μM化合物浓度[10μM腺苷-5'-三磷酸（ATP）浓度]进行。从选定的响应激酶（例如VEGFR1和RET）确定50％的抑制浓度（IC 50）值。使用谷胱甘肽-S-转移酶的重组融合蛋白，TIE2的细胞内结构域和肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG作为底物，用均相时间分辨荧光（HTRF）测定法测量TIE2激酶抑制。

[细胞实验]

对于增殖测定，GIST 882和TT细胞在含有L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长，MDA-MB-231，HepG2和A375细胞在DMEM中总是含有10％hiFBS。将细胞用胰蛋白酶消化，以5×10 4个细胞/孔铺板于含有10％FBS的完全培养基中的96孔板中，并在37℃下生长过夜。第二天，将在完全生长培养基中连续稀释至10μM至5nM终浓度的载体或瑞格非尼加入0.2％DMSO，并继续培养96小时。使用CellTitre-GloTM定量细胞增殖。

[动物实验]

按照联邦指南保存的雌性无胸腺NCr nu / nu小鼠皮下接种5×10 6个Colo-205或MDA-MB-231细胞或植入1mm 3 786-O肿瘤碎片。当肿瘤达到100 mm3时，regolafenib或载体对照在786-O模型中口服qd×21，在Colo-205和MDA-MB-231模型中分别以剂量100，qd×9， 30,10和3毫克/千克。紫杉醇每2天×10次以10mg / kg在乙醇/ Cremophor EL /盐水（12.5％/ 12.5％/ 75％）中静脉内施用。每周估计肿瘤大小（体积）（l×w2）/ 2，并且从终末肿瘤重量（1-T / C×100）获得肿瘤生长抑制（TGI）的百分比。从治疗的第一天开始每隔一天对小鼠称重。每天监测小鼠的一般健康状况。

[参考文献]

[1]. Wilhelm SM, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer, 2011, 129(1), 245-255.

[2]. Heng DY, et al. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: current treatment and future directions. Ther Adv Med Oncol, 2010, 2(1), 39-49.

[3]. Carr BI, et al. Fluoro-Sorafenib (Regorafenib) effects on hepatoma cells: growth inhibition, quiescence, and recovery. J Cell Physiol, 2013, 228(2), 292-297.

[4]. Wagner J, et al. Anti-tumor effects of ONC201 in combination with VEGF-inhibitors significantly impacts colorectal cancer growth and survival in vivo through complementary non-overlapping mechanisms. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Jan 22;37(1):11.

[5]. Matsuoka K, et al. Effective Sequential Combined Chemotherapy with Trifluridine/Tipiracil and Regorafenib in Human Colorectal Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2018 Sep 25;19(10). pii: E2915.

[相关活性小分子]

瑞格非尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
513.4±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
206.0 to 210.0 °C

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃

[ 分子量 ]:
482.815

[ 闪点 ]:
264.3±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
482.076874

[ PSA ]:
92.35000

[ LogP ]:
5.26

[ 外观性状 ]:
固体;White to Light yellow to Light orange powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.616

[ 储存条件 ]:
<0°C;避免加热

瑞格非尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 海关编码 ]:
29242990

瑞格非尼合成路线

详细合成路线

瑞格非尼上下游产品

瑞格非尼上游产品

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瑞格非尼相关知识

瑞格非尼的作用和生物活性

2018-11-07 15:08:46

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