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(3Z)-3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺

用途

BIX02188 是一种有效的选择性 MEK5 抑制剂,IC50 为 4.3 nM。 BIX02188 也选择性抑制 ERK5 活性, IC50 为 810 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
334949-59-6

[ 中文名 ]:
(3Z)-3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺

[ 英文名 ]:
BIX02188

[英文别名 ]:

BIX02188

生物活性

[ 描述 ]:

BIX02188 是一种有效的选择性 MEK5 抑制剂,IC50 为 4.3 nM。 BIX02188 也选择性抑制 ERK5 活性, IC50 为 810 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> ERK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> ERK

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK5:4.3 nM (IC50)

ERK5:810 nM (IC50)

CSF1R (FMS):280 nM (IC50)

LCK:390 nM (IC50)

KIT:550 nM (IC50)

TGFβR1:1.8 μM (IC50)

ABL1:2.1 μM (IC50)

RPS6KA6 (RSK4):3.2 μM (IC50)

RPS6KA3 (RSK2):4.1 μM (IC50)

MAPK14 (p38 alpha):3.9 μM (IC50)

JAK3:7.8 μM (IC50)

SRC:8.9 μM (IC50)

[体外研究]

BIX02188是纯化的活性MEK5酶的催化功能的有效抑制剂。在活化的HeLa细胞中,BIX02188阻断ERK5的磷酸化,而不影响ERK1/2,JNK和p38MAP激酶的磷酸化。为了表征BIX02188在培养的内皮细胞(EC)中的作用,使用H 2 O 2激活BMK1。牛肺微血管内皮细胞(BLMEC)用0.1-10μMBIX02188预处理30分钟,然后用300μMH2 O 2刺激。 BMK1被H2O2显着激活,峰值为20分钟。 BIX02188以剂量依赖性方式抑制磷酸化BMK1,IC50 = 0.8±1.0μM,浓度>3μM时达到最大抑制。为了检查BIX02188的特异性,测量0.1-10μMBIX02188对ERK1/2和JNK活性的影响。在这些浓度下,ERK1/2和JNK没有显着的抑制作用。这些观察结果证实了BIX02188对MEK5诱导的BMK1磷酸化的选择性[1]。 BIX02188抑制MEK5和ERK5活性,IC50分别为4.3 nM和810 nM。 BIX02188不抑制密切相关的激酶MEK1,MEK2,ERK2和JNK2。 BIX02188以剂量依赖性方式抑制ERK5磷酸化[2]。为了评估足细胞对TGFβ1促纤维化刺激的增殖,将足细胞在存在和不存在BIX02188(10μM)的情况下预孵育60分钟,之后细胞与TGFβ1共同处理(2.5 ng/mL) )48小时提供足够的时间进行增殖,并采用比色细胞增殖试验,其中代谢活性与细胞数成正比。用BIX02188孵育抑制Erk5活化减少足细胞数量。 TGFβ1刺激增加足细胞数量,这是BIX02188联合治疗后预防的[3]。

[细胞实验]

将人足细胞系在37℃下用生长因子TGFβ1（2.5ng / mL，在含有BSA的无血清培养基（0.1％w / v）中）处理。将抑制剂在37℃下应用于无血清培养基中。为了减少Erk5活化，上游活化剂Mek5被BIX02188（10μM）化学抑制，另外60分钟预孵育。用SB431542（10μM）终止TGFβ1介导的信号传导，靶向I型TGFβ受体Alk5，再孵育30分钟。使用法呢基硫代水杨酸（FTS;10μM）预孵育另外30分钟，防止跨膜受体诱导的Ras功能。对照（载体）用含有DMSO（0.1％v / v）和BSA（0.1％w / v）的无血清培养基处理[3]。

[参考文献]

[1]. Li L, et al. Fluid shear stress inhibits TNF-mediated JNK activation via MEK5-BMK1 in endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008 May 23;370(1):159-63.

[2]. Tatake RJ, et al. Identification of pharmacological inhibitors of the MEK5/ERK5 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2008 Dec 5;377(1):120-5.

[3]. Badshah II, et al. Erk5 is a mediator to TGFβ1-induced loss of phenotype and function in human podocytes. Front Pharmacol. 2014 Apr 21;5:71.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
615.8±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₄N₄O₂

[ 分子量 ]:
412.484

[ 闪点 ]:
326.2±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
412.189911

[ LogP ]:
2.36

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.688

[ 储存条件 ]:
2-8℃

(3Z)-3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺

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