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2-[[2-[[1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

用途

GSK1838705A是高效,可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂,IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK,IC50 值为0.5 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1116235-97-2

[ 中文名 ]:
2-[[2-[[1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
GSK1838705A

[英文别名 ]:

GSK1838705A
pyrrolo[2,3-d]pyrimidine deriv.,40
CS-0695
cc-268

生物活性

[ 描述 ]:

GSK1838705A是高效,可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂,IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK,IC50 值为0.5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> 胰岛素受体

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 2.0 nM (IGF-IR), 1.6 nM (insulin receptor), 0.5 nM (ALK)[1]

[体外研究]

在细胞磷酸化测定中,GSK1838705A有效抑制IGF-IR和胰岛素受体磷酸化,IC50分别为85和79nM。使用滤膜结合试验,IGF-IR的appKi值为0.7nM,胰岛素受体的appKi值为1.1nM。 GSK1838705A抑制来自固体和血液肿瘤的一组细胞系中的增殖。 GSK1838705A的EC50范围为20 nM至>8μM,但在大多数多发性骨髓瘤和尤因氏肉瘤细胞系中均<1μM[1]。

[体内研究]

GSK1838705A在动物异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。可能对GSK1838705A有反应的肿瘤类型包括多发性骨髓瘤和尤文氏肉瘤,以及ALK驱动的肿瘤(例如,ALCL,NSCLC和神经母细胞瘤)。单次口服剂量的GSK1838705A(0.1和0.3 mg/kg)分别对IGF-IR磷酸化有35％和65％的抑制作用,而剂量≥1mg/ kg可完全抑制配体诱导的IGF-IR磷酸化[1 ]。

[激酶实验]

编码IGF-IR（氨基酸957-1367）和IR（氨基酸979-1382）的细胞内结构域的杆状病毒表达的谷胱甘肽S-转移酶标记的蛋白质用于通过均相时间分辨荧光测定法测定IC 50。使用活化的IGF-IR和IR激酶将过滤器结合测定用于appKi测定。 GSK1838705A的扩增激酶选择性分析通过在KinaseProfiler小组中筛选化合物来进行[1]。

[细胞实验]

将细胞接种在96孔培养皿中，在37℃温育过夜，并用DMSO或GSK1838705A处理72小时。对于NIH-3T3 / LISN增殖测定，将细胞接种在胶原包被的96孔组织培养板上并使其粘附24小时。用无血清培养基替换培养基，用GSK1838705A处理细胞2小时。加入IGF-I（30ng / mL）后，将细胞培养72小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法定量细胞增殖。使用四参数曲线拟合软件包[1]从细胞毒性曲线确定IC50。

[动物实验]

小鼠：将指数生长的细胞皮下植入8至12周龄雌性nu / nu CD-1或SCID小鼠的右侧。用配制载体或GSK1838705A给小鼠服用。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤。肿瘤体积计算[1]

[参考文献]

[1]. Sabbatini P, et al. GSK1838705A inhibits the insulin-like growth factor-1 receptor and anaplastic lymphoma kinase and shows antitumor activity in experimental models of human cancers.Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2811-20.

[2]. Sabbatini P, et al. GSK1838705A inhibits the insulin-like growth factor-1 receptor and anaplastic lymphoma kinase and shows antitumor activity in experimental models of human cancers.Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2811-20.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₉FN₈O₃

[ 分子量 ]:
532.569

[ 精确质量 ]:
532.234680

[ PSA ]:
137.46000

[ LogP ]:
1.32

[ 外观性状 ]:
white to light brown

[ 折射率 ]:
1.700

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble20mg/mL, clear

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

2-[[2-[[1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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合成路线

详细合成路线

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