| 描述 |
NU223612是一种有效的PROTAC(PROTACs),其降解Kd为640nM的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)(吲哚胺2,3-双加酶(IDO))。NU223612通过CRBN介导的蛋白酶体降解有效地降解IDO1蛋白。NU223612以290nM的亲和力与CRBN结合。NU223612可以穿过血脑屏障(BBB)[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Cereblon
IDO1:640 nM (Kd)
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| 体外研究 |
NU223612(0.1-10μM；24小时)可剂量依赖性地降低IDO1蛋白水平[1]。测定了U87和GBM43细胞中0.3290μM和0.5438μM的DC50(50%IDO1蛋白降解的NU223612浓度)[1]。NU223612降解多种细胞类型中的IDO1蛋白,如CD18和PANC-1人胰腺癌细胞、OVCAR5和SKOV3人卵巢癌细胞、PC3人前列腺癌细胞和同基因GL261小鼠IDO1 cDNA表达(IDO1-O/E)胶质瘤细胞系[1]。NU223612同样降解人GBM细胞胞质和细胞核胞内区室中的IDO1蛋白水平。NU223612能够穿透亚细胞室[1]。NU223612剂量依赖性地抑制IDO1酶活性,导致培养的IFNγ刺激的GBM细胞中Kyn水平降低。NU223612抑制IDO1介导的色氨酸代谢以及IDO1非酶介导的NF-κB p65转录因子DNA结合活性[1]。Western印迹分析[1]细胞系：U87和人GBM43细胞浓度：0μM、0.1μM、1μM和10μM培养时间：24小时结果：IDO1蛋白水平呈剂量依赖性降低。
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| 体内研究 |
NU223612(25 mg/kg；腹腔注射；一次)通过表达mIDO1 cDNA的GL261细胞降低C57BL/6中的IDO1蛋白[1]。NU223612(25 mg/kg；腹腔注射；每周5天；持续3周)可提高肿瘤细胞注射后45天的中位总生存率和长期生存率[1]。NU223612(25 mg/kg；i.p.；一次)的质谱分析显示,脑组织中的Cmax为2μM,半衰期为8.3小时。在血浆中,Cmax为365μM,半衰期为2.5小时。使用6小时平衡透析,NU223612与小鼠脑匀浆的结合显示NU223612的结合率为99.8%[1]。血清和脑样本中NU223612的半衰期、AUC和Cmax[1]。血浆脑半衰期(h)2.5 8.3 AUC0-24(μM▪h) 582 7 Cmax(μM)365 2动物模型：携带GL261细胞的雄性C57BL/6小鼠[1]剂量：25 mg/kg给药：腹腔注射。；一次结果：治疗后2小时内IDO1蛋白降低>70%,并保持低达24小时。动物模型：8周龄C57BL/6野生型(WT)小鼠脑内植入荧光素酶修饰的GL261细胞(GL261 luc.)[1]剂量：25 mg/kg给药：i.p。；5天/周；结果：导致肿瘤细胞注射后45天的中位总生存率和长期生存率增加。
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| 参考文献 |
[1]. Lakshmi R Bollu, et al. Identification and Characterization of a Novel Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Protein Degrader for Glioblastoma. J Med Chem. 2022 Nov 21.
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