| 描述 |
Batefenterol (GSK961081;TD-5959)是一种新的muscarinic受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂; 对hM2,hM3和β2-肾上腺素受体有高亲和力,Ki值分别为1.4, 1.3和3.7nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 1.4 nM (hM2), 1.3 nM (hM3), 3.7 (β2)[1]
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| 体外研究 |
Batefenterol是一种新型的一流吸入双功能化合物,具有毒蕈碱拮抗剂(MA)和β2-肾上腺素受体激动剂(BA)特性(MABA)。在人重组受体的竞争放射性配体结合研究中,batefenterol显示出对hM2(Ki = 1.4nM),hM3毒蕈碱受体(Ki = 1.3nM)和hβ2-肾上腺素能受体(Ki = 3.7nM)的高亲和力。 Batefenterol表现为有效的hβ2-肾上腺素能受体激动剂(EC50 = 0.29 nM刺激cAMP水平),分别比hβ1-和hβ3-肾上腺素能受体具有440倍和320倍的功能选择性[1]。
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| 体内研究 |
在豚鼠支气管保护试验中,吸入的Batefenterol通过MA(ED50 =33.9μg/ mL),BA(ED50 =14.1μg/ mL)和MABA(ED50 =6.4μg/ mL)产生有效的,剂量依赖性的支气管收缩反应抑制。机制。 Batefenterol的显着支气管保护作用在豚鼠中通过MA,BA和MABA机制在给药后长达7天显而易见[1]。在表达天然毒蕈碱M3和β2的豚鼠分离的气管中,batefenterol通过涉及M3受体的竞争性拮抗作用的双重机制(EC50 = 50nM)和β2受体的激动作用(EC50 = 25nM)产生平滑肌松弛。对毒蕈碱受体和β2受体的联合作用比单独作用的任一功能(EC50 = 10nM)更有效。 Batefenterol具有快速清除率和短半衰期[2]。
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| 细胞实验 |
将用每种受体亚型稳定转染的CHO-K1细胞与递增浓度的batefenterol在37℃温育20分钟。用EC90浓度的毒蕈碱激动剂氧代震颤素刺激细胞。 Oxotremorine引发Gq介导的钙释放事件，这反过来导致钙敏感染料在用488nm激光光源刺激时与钙结合并发出荧光。通过FLIPR测量荧光的变化3分钟，并且将荧光的峰高度作为产生batefenterol的浓度 - 响应曲线的最大响应[1]。
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| 动物实验 |
豚鼠：将Batefenterol溶于水中。解剖和分离豚鼠气管。气管环最初张紧至1 g并平衡1小时，然后在普萘洛尔（10μM）或组胺（HIS;30μM）存在下，以次最大浓度的甲基胆碱（MCh;10μM）引起收缩。 ）分别通过MA和BA机制评估松弛效应。在不存在普萘洛尔的情况下，在用MCh预收缩的组织中评估通过MABA机制的松弛。在收缩张力达到平台后，以半对数增量累积加入batefenterol（0.1nM至100μM），在达到对先前浓度的稳态松弛响应后加入每种浓度。在最后一次浓缩试验化合物后，加入茶碱（2.2mM）以建立最大松弛[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Hegde SS, et al. Pharmacologic characterization of GSK-961081 (TD-5959), a first-in-class inhaled bifunctional bronchodilator possessing muscarinic receptor antagonist and β2-adrenoceptor agonist properties. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Oct;351(1):190-9. [2]. Hughes AD, et al. Discovery of (R)-1-(3-((2-chloro-4-(((2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-5-methoxyphenyl)amino)-3-oxopropyl)piperidin-4-yl [1,1'-biphenyl]-2-ylcarbamate (TD-5959, GSK961081, batefenterol): first-in-class dual pharmacology multivalent muscarinic antagonist and β₂ agonist (MABA) for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J Med Chem. 2015 Mar 26;58(6):2609-22.
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