托法替尼

更新时间:2019-02-19 05:42:03

托法替尼结构式
托法替尼
常用名 托法替尼 英文名 Tofacitinib
CAS号 477600-75-2 分子量 312.370
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 585.8±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H20N6O 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 308.1±30.1 °C

 托法替尼用途


Tofacitinib是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。

 托法替尼名称

中文名 3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
英文名 tofacitinib
中文别名 1,4-二氯-2,5-二甲氧基苯 | 托法替尼 | 托法替尼盐酸盐
英文别名 更多

 托法替尼生物活性

描述 Tofacitinib是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。
相关类别
靶点

JAK3:1 nM (IC50)

JAK2:20 nM (IC50)

JAK1:112 nM (IC50)

Rock-II:3400 nM (IC50)

Lck:3870 nM (IC50)

体外研究 Tofacitinib(CP-690550)柠檬酸盐可能在JAK3和JAK2处结合为2.2nM和5nM(Kd)。该报告包括在Camk1(Kd为5,000 nM),DCamkL3(Kd为4.5 nM),Mst2(Kd为4,300 nM),Pkn1(Kd为200 nM),Rps6ka2(Kin.Dom.2-C-)的Tofacitinib的额外结合。末端)(Kd为1,400 nM),Rps6ka6(Kin.Dom.2-C-末端)(Kd为1,200 nM),Snark(Kd为420 nM),Tnk1(Kd为640 nM)和Tyk2(Kd为620 nM) )[1]。
体内研究 与PEG处理的对照小鼠相比,用Tofacitinib处理的动物显示出显着更低的抗药物抗体(ADA)产生(初次免疫后5周,p <0.01,n = 8)。此外,ADA在第28天最早可检测到。与第21天至第35天相比,SS1P的滴度相差1000至200倍。与SS1P相比,注射了匙孔血蓝蛋白(KLH)的小鼠产生更快的抗体反应。然而,与对照相比,Tofacitinib的施用降低了抗KLH滴度(第21天p <0.05,第28天p <0.01,n = 5)。从第21天到第28天,滴度的降低分别为5000到250倍[2]。基于之前的剂量反应研究,选择每日剂量为6.2 mg / kg的托法替尼,以提供80%的后爪体积抑制和能够抑制JAK1和JAK3信号通路> 4小时的血浆暴露[3]。
溶解度
体外:

DMSO:≥100mg / mL(320.13 mM)

H 2 O:0.15 mg / mL(0.48 mM;需要超声波和加温)

* “≥”表示可溶,但饱和度未知。

体内:1。逐个添加每种溶剂:10%DMSO 40%PEG300 5%吐温-80 45%盐水溶解度:≥2.5mg/ mL(8.00mM);澄清溶液2.逐个加入各溶剂:10%DMSO 90%(20%SBE-β-CD在盐水中)溶解度:≥2.5mg/ mL(8.00mM);澄清溶液3.逐个添加每种溶剂:10%DMSO 90%玉米油溶解度:≥2.5mg / mL(8.00 mM);明确解决方案
储备液
1 mM 3.2013 mL 16.0067 mL 32.0133 mL
5 mM 0.6403 mL 3.2013 mL 6.4027 mL
10 mM 0.3201 mL 1.6007 mL 3.2013 mL
激酶实验 通过与专有标签融合的所选激酶的竞争结合测定记录激酶活性。在存在和不存在测试化合物(例如,托法替尼)的情况下,激酶量与固定的活性位点定向配体结合的测量提供了对配体结合的DMSO对照的%。选择0到10之间的活动用于Kd测定。树形图表示由名为PhyloChem [1]的内部可视化工具生成。
细胞实验 通过磁性分离(CD4 + MACS珠)从健康供体获得的外周血单核细胞富集人CD4 +阳性细胞。用平板结合的抗CD3和抗CD28抗体(各5μg/ mL)激活CD4 +细胞3天,然后在IL-2(50U / mL)存在下再膨胀4天。将细胞在1%RPMI中静置过夜,并以指定浓度(5nM,50nM,500nM;在所有制剂中DMSO浓度相等)与托法替尼或DMSO对照预孵育1小时,然后用IL-2活化( 1000 u / mL)或IL-12(100 ng / mL)15分钟。将细胞(10×10 6 /条件)在1%Triton-x裂解缓冲液中裂解,并在NuPage Bis-Tris凝胶(4-12%梯度)中运行等量的细胞裂解物。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。使用Odyssey western印迹系统[1]用指定的抗体进行检测。
动物实验 小鼠[2]使用雌性BALB / c小鼠(6-8周龄)。小鼠通过渗透泵输注(Alzet Model2004,0.25μL/小时,28天)接受PEG300(100mg / mL)或单独载体(PEG300)中的Tofacitinib。免疫前4天,将小鼠麻醉并将其背部表面剃毛。在背部做一厘米的切口以形成皮下袋并插入泵。切口部位用伤口夹闭合。从第0天开始每周(ip)注射小鼠SS1P重组免疫毒素(RIT;5μg/小鼠);对照小鼠仅接受盐水注射。在SS1P或载体免疫前每周,抽取50μL血液以获得血清样品。将血清储存在-80℃直至分析。大鼠[3]在雌性Lewis大鼠中诱导佐剂诱导的关节炎(AIA)。根据后爪体积随机分配大鼠并将其分配给Tofacitinib或载体治疗方案。每个治疗组7-8只大鼠组和正常幼稚大鼠(每组n = 4)在开始治疗后4小时,4天或7天安乐死(分别在免疫后第16,20和23天) 。将Tofacitinib悬浮于0.5%甲基纤维素/0.025%吐温20中用于体内研究。每天一次口服给予载体或托法替尼(6.2mg / kg),在免疫后第16天开始并持续至第23天。在治疗开始后第4天和第7天(分别在免疫后第20天和第23天)重新评估爪体积。 )。对于微型计算机断层扫描(微CT)成像,以及爪组织中的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色,在单独的Lewis大鼠队列中诱导AIA。
存储
粉末 -20°C 3年
  4°C 2年
在溶剂中 -80°C 6月
  -20°C 1月
运输 室温;可能会有所不同
SMILES O=C(CC#N)N1C[C@H](N(C2=C3C(NC=C3)=NC=N2)C)[C@H](C)CC1
参考文献

[1]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.

[2]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.

[3]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.

[4]. Calama E, et al. Tofacitinib ameliorates inflammation in a rat model of airway neutrophilia induced by inhaled LPS. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Apr;43:60-67.

相关活性
小分子
巴瑞克替尼 | 乌帕替尼 | Pacritinib | Momelotinib | AZD1480 | TG-101348 | WP1066 | CHZ868 | AT9283 | N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺 | 伊他替尼 | 赛度替尼 | 盐酸巴多昔芬 | 14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯 | 吡西替尼
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SDS |COA |HNMR |LCMS

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 托法替尼物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 585.8±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H20N6O
分子量 312.370
闪点 308.1±30.1 °C
精确质量 312.169861
PSA 88.91000
LogP 0.93
蒸汽压 0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率 1.646

 托法替尼安全信息

海关编码 29335990

 托法替尼英文别名

3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl}-3-oxopropanenitrile
3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanenitrile
3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanonitril
(3R,4R)-4-methyl-3-(methyl-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-1-piperidinepropanenitrile
Tofacitinib
3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanenitrile
Tasocitinib
1-piperidinepropanenitrile, 4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-, (3R,4R)-
3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl}-3-oxopropanenitrilato
Tasocitinib-CP690550
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参考价格:$66/10mM*1mLinDMSO

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