马拉维若

• 常用名: 马拉维若
• 英文名: Maraviroc
• CAS号: 376348-65-1
• 分子量: 513.666
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₉H₄₁F₂N₅O
• 熔点: 79-81ºC
• 闪点: N/A

马拉维若用途

Maraviroc是选择性的CCR5拮抗剂,具有抑制 HIV 的活性。

马拉维若名称

• 中文名: 马拉维若
• 英文名: maraviroc
• 中文别名: 洛莫司丁 | 马拉韦若 | 4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-甲基-5-异丙基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯基丙基]环己烷-1-甲酰胺

马拉维若生物活性

• 描述: Maraviroc是选择性的CCR5拮抗剂,具有抑制 HIV 的活性。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CCR
  信号通路 >> 免疫及炎症 >> CCR
  信号通路 >> 抗感染 >> HIV
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  MIP-1α-CCR5:3.3 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane)

  RANTES-CCR5:5.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane)

  MIP-1β-CCR5:7.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane)

  HIV-1 (Ba-L):1.1 nM (IC50, in PM-1 cells)

• 体外研究: Maraviroc是一种选择性CCR5拮抗剂,具有强效的抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)活性。 Maraviroc抑制趋化因子诱导的细胞内钙重新分布的下游事件,针对MIP-1β,MIP-1α和RANTES获得的IC50为7至30nM。当使用分离的多个(合并的)供体PBMC(IC90,3.1 nM)在5天抗病毒测定中测量时,Maraviroc在低纳摩尔浓度下对HIV-1 Ba-L(实验室适应的R5菌株)具有活性(IC90),单供体PBMC(IC90,1.8 nM)或PM-1细胞(IC90,1.1 nM)[1]。
• 体内研究: 静脉内给药后,大鼠和狗的清除值均为中等至高(分别为74和21mL/min/kg)。 Maraviroc在两个物种中的分布均适中(4.3至6.5升/ kg)。 maraviroc的半衰期值在大鼠中为0.9小时,在狗中为2.3小时。口服给药(2mg/kg)后,Cmax(256ng/mL)发生1.5小时。给药后,生物利用度为40％。对于大鼠,口服给药后在门静脉中获得的浓度的研究表明,约30％的给药剂量是从肠道吸收的[1]。在DSS/TNBS结肠炎和转移模型中,Maraviroc通过选择性地减少携带CCR5的白细胞的募集来减弱肠道炎症的发展[2]
• 激酶实验: 基本上使用稳定表达受体或其膜制剂的完整HEK-293细胞测量125 I标记的MIP-1α，MIP-1β和RANTES与CCR5的结合。简而言之，将细胞重悬于结合缓冲液（含有1mM CaCl 2,5mM MgCl 2和0.5％牛血清白蛋白[BSA]的50mM HEPES并调节至pH 7.4）至2×10 6个细胞/ mL的密度。对于膜制剂，将磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤的细胞重悬于裂解缓冲液（20mM HEPES，1mM CaCl 2,1片剂，每50mL，pH 7.4; Boehringer）中，然后在Polytron手持式均质器中均质化。 ，超速离心（40,000×g，30分钟），并在结合缓冲液中重新悬浮至蛋白质浓度为0.25mg / mL（在96孔板的每个孔中使用12.5μg膜蛋白）。制备125 I-放射性标记的MIP-1α，MIP-1β和RANTES，并在测定中在结合缓冲液中稀释至终浓度为400pM。向每个孔中加入适当的maraviroc稀释液至终体积为100μL，将测定板温育1小时，并通过预封闭和洗涤的Unifilter板过滤内容物，在过夜干燥后计数[1]。
• 细胞实验: 将HEK-293细胞等分试样（100μL，1×10 6个细胞/ mL）接种到聚-D-赖氨酸包被的板中，并在37℃下孵育过夜。将可溶性重组人CD4（sCD4）（在培养基中稀释至4.5nM）和HIV-1 gp120的1：1混合物在室温下孵育15分钟，然后在稀释的存在下加入PBS洗涤的细胞中。 maraviroc能够确定IC50。将测定板在37℃下孵育1小时并洗涤。将Eu3 +标记的抗gp120抗体（在测定缓冲液中1/500稀释）加入每个孔（50μL）中并孵育1小时。在加入增强溶液（200μL/孔）和测量Eu3 +荧光（Victor2多标记计数器;“铕”方案）之前，用洗涤缓冲液洗涤板三次。非特异性结合作为在没有与sCD4预孵育的情况下与细胞一起孵育的gp120的荧光测量[1]。
• 动物实验: 大鼠和狗[1]对雄性Sprague-Dawley大鼠进行单次静脉内和口服给药后，使用马拉维罗进行临床前药代动力学研究（静脉内给予1 mg / kg体重[iv]和口服给予10 mg / kg [po] ]; n = 2）和雄性比格犬（0.5mg / kg iv和2mg / kg po; n = 4）。血浆样品在给药后长达24小时，并且使用特定的高效液相色谱 - 串联质谱分析测定未改变的马拉维罗的浓度。小鼠[2]从6-10周龄的CCR5 - / - 小鼠或野生型对照小鼠（每组n = 8）收集脾细胞，并通过细胞分选分离幼稚CD4 + CD45RB高T细胞。然后将总共3×105个CD45RB高细胞静脉内注射到Rag1 - / - 小鼠中，随后称重并每20天评估粪便评分以评估IBD发展。为了研究Maraviroc是否从转移性结肠炎引起的肠道炎症中拯救，Rag1 - / - 小鼠注射CD4 + CD45RB - / - T细胞，34天后随机分入对照组（无需进一步治疗，n = 6）或治疗用Maraviroc，50 mg / kg / d Maraviroc口服（n = 4）3周，每周5 d。
• 参考文献:

  [1]. Dorr P, et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):472

  [2]. Mencarelli A, et al. Highly specific blockade of CCR5 inhibits leukocyte trafficking and reduces mucosal inflammation in murine colitis. Sci Rep. 2016 Aug 5;6:30802.

  [3]. Romero-Sánchez MC, et al. Effect of maraviroc on HIV-disease progression-related biomarkers. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5858-64.

  [4]. Huilin Mou, et al. NRSF and CCR5 Established Neuron-glia Communication during Acute and Chronic Stresses. Journal of Drug Metabolism & Toxicology. January 10, 2016.

马拉维若物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 熔点: 79-81ºC
• 分子式: C₂₉H₄₁F₂N₅O
• 分子量: 513.666
• 精确质量: 513.327942
• PSA: 63.05000
• LogP: 3.60
• 外观性状: 棕色固体
• 折射率: 1.628
• 储存条件: Store at +4°C

马拉维若安全信息

• 危害码 (欧洲): Xn
• 风险声明 (欧洲): 48/22
• 安全声明 (欧洲): 22-36
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• 海关编码: 2934999090

马拉维若海关

• 海关编码: 2934999090
• 中文概述: 2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
• 申报要素: 品名, 成分含量, 用途
• Summary: 2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

马拉维若英文别名

• 4,4-Difluoro-N-{(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide
• Maraviroc
• 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-{(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropyl]cyclohexanecarboxamide
• exo-4,4-Difluoro-N-[3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1(S)-phenylpropyl]cyclohexanecarboxamide
• maroviroc
• Celsentri
• Cyclohexanecarboxamide, 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(3-exo)-3-[3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl]-
• Cyclohexanecarboxamide, 4,4-difluoro-N-((1S)-3-((3-exo)-3-(3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo(3.2.1)oct-8-yl)-1-phenylpropyl)-
• Cyclohexanecarboxamide, 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl]-