| 描述 |
Darapladib 是一种有效的脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2) 抑制剂,IC50 为 0.25 nM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
IC50: 0.25 nM (Lp-PLA2)[1]
|
| 体外研究 |
使用稳态和瞬时动力学的机理研究表明Darapladib(SB-480848)是一种可自由逆转的,非共价结合的rhLp-PLA2抑制剂,Ki为110 pM,解离速率为27 min。确认了对全人血浆中酶的有效抑制(IC 50 = 5±2nM)。此外,在铜催化氧化人LDL期间Darapladib的存在阻止了lyso-PtdCho的产生(IC50 = 4±3nM)和随后的单核细胞趋化性(IC50 = 4±1nM)[1]。
|
| 体内研究 |
用Darapladib进行的额外体内研究表明,饲喂大鼠的口服生物利用度为11±2％。 Darapladib的口服生物利用度为28±4％。此外,对于Darapladib,在动脉粥样硬化斑块中实现了对Lp-PLA2的优异抑制,在口服30mg/kg剂量给予WHHL兔后2小时观察到95±1％的抑制[1]。 Darapladib,脂蛋白相关磷脂酶A2(lp-PLA2)的特异性抑制剂,对低密度脂蛋白受体(LDLR)缺陷小鼠的炎症和动脉粥样硬化形成。在Darapladib每天口服50mg/kg 6周后,LDLR缺陷小鼠血清lp-PLA2的活性被抑制超过60％。 Darapladib显着抑制LDLR缺陷小鼠的血清lp-PLA2活性[2]。
|
| 动物实验 |
小鼠[2]雄性纯合子LDLR缺陷小鼠（C57 / Bl6遗传背景）饲喂高脂肪饮食，包括18％氢化可可脂，0.15％胆固醇，7％酪蛋白，7％蔗糖和3％麦芽糖糊精17周，从6周开始。将40只小鼠随机分成两组（每组n = 20）。一组每天一次通过管饲法（每天50mg / kg）接受Darapladib，而另一组接受载体（盐水）。在治疗6周期间，将所有小鼠圈养在具有12小时光照/黑暗循环的房间中，并允许自由获得高脂肪饮食和水。
|
| 参考文献 |
[1]. Blackie JA, et al. The identification of clinical candidate SB-480848: a potent inhibitor of lipoprotein-associated phospholipase A2. Bioorg Med Chem Lett. 2003 Mar 24;13(6):1067-70. [2]. Hu MM, et al. The inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 exerts beneficial effects against atherosclerosis inLDLR-deficient mice. Acta Pharmacol Sin. 2011 Oct;32(10):1253-1258.
|
