| 描述 |
GNE-781 是一种高效的选择性 CBP 抑制剂,在 TR-FRET 实验中 IC50 为 0.94 nM。GNE-781 还抑制 BRET 和 BRD4 (1),IC50 分别为 6.2 nM 和 5100 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.94 nM (CBP), 6.2 nM (BRET), 5100 nΜ (BRD4(1))[1]
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| 体外研究 |
GNE-781是一种高度有效的选择性溴结构域抑制剂,具有环腺苷一磷酸应答元件结合蛋白,结合蛋白(CBP)。 GNE-781降低了FOXP3(叉头盒P3)转录水平。对一部分溴结构域的检查表明,GNE-781对CBP/P300具有极好的选择性,对CBP(5425倍)和P300(4250倍)具有显着的选择性。 GNE-781证明了细胞效力,选择性的适当平衡(比BRD4(1)高5425倍)[1]。
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| 体内研究 |
GNE-781是一种高效的选择性CBP抑制剂,在MOLM-16 AML异种移植模型中有效。 GNE-781在AML肿瘤模型中显示抗肿瘤活性,并且还显示以剂量依赖性方式降低Foxp3转录物水平.GNE-781在所有评估的物种中显示体内中度至低的清除率,具有可接受的口服生物利用度。使用MOLM-16(成人AML细胞系)异种移植小鼠模型在体内PK/PD实验中测定GNE-781的作用。在MOLM-16荷瘤动物中以3至30mg/kg的剂量水平给予单剂量的GNE-781,并且在覆盖2-24小时的时间点收集样品。产生肿瘤RNA并用于通过相对于媒介物处理的动物的定量RT-PCR来评估MYC转录物。在2和8小时时,在低至3mg/kg的剂量下观察到MYC的抑制,在2小时时观察到10和30mg/kg的最大抑制(分别为87％和88％抑制)。为了评估GNE-781的体内功效,在SCID米色小鼠中建立MOLM-16 AML异种移植物。在肿瘤建立后,开始给予GNE-781,剂量为3-30mg/kg,每日两次(BID)。在所有剂量下观察到单一药剂功效,如通过抑制MOLM-16肿瘤生长所证明的。肿瘤生长抑制(％TGI)分别在3,10和30mg/kg时为73％,71％和89％。所有剂量的GNE-781在21天给药窗口内耐受良好,最大体重减轻3.7％[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]使用12只雌性CD-1小鼠。所有动物在研究时为6-9周龄，并且在20至35g之间称重。动物（每个给药途径n = 3）给予10或GNE-781，1mg / kg静脉注射（丙基乙二醇400（35％v / v）和水（65％v / v））或5mg / kg kg po（悬浮于0.5％w / v甲基纤维素，0.2％w / v吐温80）。食物和水随意可供所有动物食用。在静脉内给药后0.033,0.083,0.25,0.5,1,3,8和24小时通过尾部切口收集连续血液样品（15μL），并且0.083,0.25,0.5,1,3,8和24小时口服后。所有血液样品用60μL含1.7 mg / mL EDTA的水稀释，并保持在-80°C直至分析[1]。大鼠[1]使用12只雄性Sprague-Dawley大鼠。所有动物在研究时为6-9周龄，体重为200-300g。动物（每个给药途径n = 3）给予10或GNE-781，1mg / kg静脉注射（丙基乙二醇400（35％v / v）和水（65％v / v））或5mg / kg kg po（悬浮于0.5％w / v甲基纤维素，0.2％w / v吐温80）。静脉注射动物可随意获取食物和水。 po组中的动物禁食过夜，并且在给药后4小时停止食物。在静脉内或口服给药后0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时，通过导管收集大约250μL血液。将所有血液样品收集到含有5μL0.5MK2EDTA的管中并处理用于血浆。在收集后1小时内将样品离心（2500g，在4℃下15分钟），并将血浆样品保持在-80℃直至分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Romero FA, et al. GNE-781, A Highly Advanced Potent and Selective Bromodomain Inhibitor of Cyclic Adenosine Monophosphate Response Element Binding Protein, Binding Protein (CBP). J Med Chem. 2017 Nov 22;60(22):9162-9183.
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