| 描述 |
GNE-049 是一种高效的选择性 CBP 抑制剂,在 TR-FRET 实验中 IC50 为 1.1 nM。GNE-049 还抑制 BRET 和 BRD4 (1),IC50 分别为 12 nM 和 4200 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 1.1 nM (CBP), 12 nM (BRET), 4200 nΜ (BRD4(1))[1]
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| 体外研究 |
选择GNE-049用于进一步分析,因为它具有肝微粒体(LM)稳定性,选择性和细胞效力的最佳平衡.GNE-049在BRET细胞测定中具有优异的效力,并且在目标参与的正交测量中,GNE -049显示抑制MYC(MV4-11细胞系)的表达,EC50为14 nM [1]。
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| 体内研究 |
GNE-049在小鼠,大鼠,狗和猴中表现出可接受的PK。相对于溴结构域的选择,效力的测定显示GNE-049对CBP/P300具有选择性,并且重要的是,相对于BRD4具有相当大的选择性(3820倍)(1)。在大鼠单剂量(30-250mg/kg QD)毒代动力学研究中进一步评估GNE-049。在250mg/kg剂量水平的几只大鼠中观察到不良中枢神经系统(CNS)相关的体征(例如,显着的活动过度和发声)。此外,在250mg/kg剂量水平下,给药后3小时脑中未结合药物浓度与血浆中未结合药物浓度(Kp,uu)的比率确定为0.43,表明GNE-049渗透到中枢神经系统可能导致观察到的毒性[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]使用12只雌性CD-1小鼠。所有动物在研究时为6-9周龄，并且在20至35g之间称重。动物（每个给药途径n = 3）以1mg / kg静脉注射GNE-049或GNE-781（丙基乙二醇400（35％v / v）和水（65％v / v））或5 mg / kg po（悬浮于0.5％w / v甲基纤维素，0.2％w / v吐温80中）。食物和水随意可供所有动物食用。在静脉内给药后0.033,0.083,0.25,0.5,1,3,8和24小时通过尾部切口收集连续血液样品（15μL），并且0.083,0.25,0.5,1,3,8和24小时口服后。所有血液样品用60μL含1.7 mg / mL EDTA的水稀释，并保持在-80°C直至分析[1]。大鼠[1]使用12只雄性Sprague-Dawley大鼠。所有动物在研究时为6-9周龄，体重为200-300g。动物（每个给药途径n = 3）以1mg / kg静脉注射GNE-049或GNE-781（丙基乙二醇400（35％v / v）和水（65％v / v））或5 mg / kg po（悬浮于0.5％w / v甲基纤维素，0.2％w / v吐温80中）。静脉注射动物可随意获取食物和水。 po组中的动物禁食过夜，并且在给药后4小时停止食物。在静脉内或口服给药后0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时，通过导管收集大约250μL血液。将所有血液样品收集到含有5μL0.5MK2EDTA的管中并处理用于血浆。在收集后1小时内将样品离心（2500g，在4℃下15分钟），并将血浆样品保持在-80℃直至分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Romero FA, et al. GNE-781, A Highly Advanced Potent and Selective Bromodomain Inhibitor of Cyclic Adenosine Monophosphate Response Element Binding Protein, Binding Protein (CBP). J Med Chem. 2017 Nov 22;60(22):9162-9183.
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