| 描述 |
MI-538是menin和MLL融合蛋白相互作用的抑制剂；IC50值为21 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50 : 21 nM (menin and MLL interaction); Kd: 6.5 nM (menin)[1]
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| 体外研究 |
MI-538抑制MLL白血病细胞的增殖,GI50为83nM。 MI-538对对照细胞系HL-60和HM-2的生长没有影响(高达6μM),其不具有MLL易位,证明对MLL融合蛋白转化细胞具有良好的选择性。 MI-538以低纳摩尔亲和力(Kd = 6.5nM)与menin结合。其有效的细胞活性源于对menin的改善的结合亲和力和可能增加的细胞膜通透性。用MI-538治疗导致Hoxa9和Meis1基因表达的强烈下调。大约100nM 27足以减少MLL-AF9细胞中约50％的Hoxa9表达,并且在Meis1表达上观察到甚至更显着的效果[1]。
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| 体内研究 |
用MI-538治疗导致MV4减少约80％,肿瘤体积减少约8％,而体重减少不到10％反映没有引起实质性毒性迹象。 MI-538显示出显着改善的暴露(曲线下面积,AUC,值),血浆中的Cmax(最大化合物浓度)和最低的清除值。 MI-538的半衰期约为1.6小时。 MI-538还具有较高的口服生物利用度(~50％)[1]。
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| 细胞实验 |
用MI-538或0.25％DMSO处理MOLM-13，MV4; 11，HL-60人白血病细胞以及MLL-AF9和HM-2鼠骨髓细胞7天。在第4天更换培养基，将活细胞数恢复至原始浓度，并重新供应MI-538。将一定量的100μL细胞悬浮液转移至96孔板中，每个样品一式四份。使用MTT测定法测量细胞活力。读取板在570nm处的吸光度[1]。
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| 动物实验 |
小鼠：将小鼠异种移植物随机分组，每组包含8只小鼠。使用ip注射将载体或MI-538（45mg / kg）以指定剂量每天一次施用，持续2周。每周三次监测体重和肿瘤大小[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Borkin D, et al. Property Focused Structure-Based Optimization of Small Molecule Inhibitors of the Protein-Protein Interaction between Menin and Mixed Lineage Leukemia (MLL). J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):892-913.
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